摘要

　　我国仿制药质量和疗效一致性评价开展至今，已取得突破性进展，目前已有57 个品规通过。本文通过梳理相关政策和文献调研，系统性概述我国开展仿制药一致性评价的沿革和评价方法，并对已通过一致性评价的品种进行了深入分析。根据各类评价方法的特点，最终提出一致性评价方法的选择原则和决策建议，为企业合理选择一致性评价方法提供参考。

　　仿制药一致性评价是我国为了保障人民用药安全和提高仿制药质量而开展的一项质量提升工程。对于企业而言，尽早通过一致性评价意味着在市场布局上获得先手优势，有助于抢先锁定市场地位。自2012 年首次提出到2017 年12 月首批仿制药通过评价，一致性评价政策体系不断完善，评价工作也渐入佳境。但在实践过程中，关于评价方法分类管理的政策边界模糊，导致一致性评价方法选择路径不清晰，无法很好地引导企业开展工作[1]。因此，本文就仿制药一致性评价方法深入研究，通过梳理我国一致性评价的沿革和评价方法，为企业合理选择一致性评价方法提供决策参考。

　　1、我国推进仿制药一致性评价的过程

　　仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的药品，属于原研药的替代品。在我国，仿制药包括仿制在境外上市但境内未上市原研药的药品，以及仿制境内上市原研药的药品。仿制药的质量和疗效直接关系到用药的安全性和有效性，加之仿制药的申报要求相对原研药是简化的，因此建立一套体系来评价仿制药与原研药的质量和疗效一致性就特别重要。

　　医药产业发达国家，如美国和日本，早在20世纪就开展了仿制药一致性评价。美国的仿制药一致性评价可追溯到1984 年[2]，日本可追溯到1998年开展的“药品品质再评价工程”，历经几十年的评价，最终两国均不定期更新发布仿制药橙皮书。

　　我国是仿制药大国，在本土企业生产的药品中，约有97%为仿制药[3]。但是我国过去没有强制性要求仿制药与原研药进行一致性评价，所以存在部分仿制药与原研药在疗效上有一定差异的情况，直接影响了人民用药的安全性和有效性。为了全面提高仿制药质量，保障用药安全性和有效性，我国于2012 年提出开展仿制药一致性评价。

　　1.1 启动阶段(2012—2014 年)

　　2012 年2 月， 国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，将全面提高仿制药质量作为重要任务，首次提出对2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药分期分批进行质量一致性评价。作为响应，原国家局( 原国家食品药品监督管理总局，后简称“原国家局”) 于2013 年2 月发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知( 国食药监注[2013]34 号)》，以分阶段的形式制定了仿制药质量一致性评价的工作方案以及工作计划，提出2013 年全面启动基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定，并于2015 年完成，最终到2020 年全面完成基本药物的质量一致性审查。但是，34 号文并没有详细明确仿制药一致性评价的具体方法( 参比制剂等)、时限、通过评价后的市场地位等，这直接影响了企业开展相关工作的实操性和积极性。加之药品注册积压、“药用胶囊铬超标事件”等多重监管压力，各级药品监管部门及检验机构难以抽调更多时间和精力开展一致性评价工作，2014 年仿制药一致性评价工作进度搁置。

　　1.2 全面开启阶段(2015—2016 年)

　　1.2.1 44号文推动了一致性评价工作

　　2015 年8 月，国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见( 国发〔2015〕44 号)》( 以下简称“44 号文”) 一经颁布，立即引发了医药行业的热议。作为深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，44 号文将提高仿制药质量作为五大改革目标之一，首次提出“力争2018 年底完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”，并规定在该期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册;对通过的给予临床应用、招标采购、医保报销等方面的支持。时限的明确和市场方面的政策支持无疑给仿制药一致性评价注入了一剂强心针，仿制药一致性评价工作重新提上日程。

　　1.2.2 8号文使一致性评价工作进入实操性阶段

　　2016 年3 月，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见( 国办发〔2016〕8 号)》( 以下简称“8 号文”)，这意味着仿制药一致性评价上升到国家层面。8 号文及时而又明确地解答了业界最为关心的难题，包括评价对象和时限、参比制剂遴选原则、评价方法的选择、参比制剂购买等，指明了开展路径和方向，实操性更强。值得关注的是，8 号文首次明确定义了我国须进行仿制药一致性评价的对象，即新化学药品注册分类实施前批准上市的仿制药，也就是2016 年3 月4日前批准上市的仿制药。可见，除了基药外，我国的仿制药一致性评价工程未来还有很长的路要走。

　　1.3 攻坚突破阶段(2017 年至今)

　　2017 年8 月发布的《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017 年第100 号) 对一致性评价中的环节进行了优化和完善，包括优化参比制剂的选择顺序、企业自行购买参比制剂的有关要求、明确生物等效性(BE) 备案及BE豁免的流程、申报流程由省局受理调整为原国家局集中受理。清晰明了地列出各个模块的要求，为企业提供了更加明确和全面的指导。

　　经过梳理发现，从2012 年提出要开展一致性评价至今，我国的一致性评价体系逐渐形成。从技术指导方面看，原国家局攻克了一系列难题，包括一致性评价方法确定、大部分参比制剂遴选、临床试验机构资源紧张等，发布了10 余项技术指导原则，公布了17 批参比制剂，为企业提供了更多的技术指导;从注册审批看，通过不断优化完善一致性评价工作机制，实现集中受理一致性评价申请，从而提高了审评审批效率。最终，在政府引导、行业协会协助、企业积极探索合力下，我国的一致性评价取得实质性突破。2018 年1 月，首批17 个品规通过一致性评价，之后陆续有仿制药通过评价。据国家药品监督管理局( 简称“国家局”，后同) 公布，截至目前，已有5 批仿制药通过了一致性评价，涉及57 个品规、30 个企业。

　　2、仿制药一致性评价方法

　　我国仿制药一致性评价进行至今，技术评价体系和注册审批体系在不断完善中取得进步。从34 号文主导体外方法作为一致性评价的主要方法，到100号文以BE 试验作为主导方法，一致性评价方法在不断完善。通过梳理政策，目前我国仿制药一致性评价方法主要分为4 类：视同通过一致性评价、豁免BE 试验、BE 试验、临床有效性试验。

　　2.1 视同( 直接) 通过一致性评价

　　视同通过一致性评价方法途径，主要适用于以下情形：

　　①国内已上市，且上市前按照现行一致性评价要求研究的仿制药;

　　②国内已上市，且在欧美日国家已上市;

　　③国内未上市，但在欧美日国家已上市;

　　④按照原注册分类申报的品种，且满足现行一致性评价要求。对于已经在欧盟、美国、日本上市的品种，包括境内生产的以在境外设立或收购的控股附属企业名义上市的情形，可直接使用境外研究数据提出申请。具体适合情况及要求见表1。

　　由表1 可以看到，在欧美日已上市的仿制药，除可能存在种族差异的情形外，均可以采用视同通过一致性评价的途径。另外，对于在国内与美国、欧盟共线生产的仿制药，还可以获得优先审评资格，这意味着国际化业务开展较早的企业在一致性评价中占有先机。因为视同通过一致性评价主要是基于已有研究来进行注册申报，所以降低了企业的评价成本，节省了大量资金、人力、物力、时间等，大大提高了一致性评价的工作效率。

　　2.2 豁免BE 试验

　　2.2.1 豁免BE 的理念1995 年Amidon 等提出生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS) 理论，根据药物体外溶解性和肠道渗透性对药物进行分类。而生物等效性豁免则是基于BCS 理论，通过体外溶出试验来预测药物在体内的行为，从而替代人体BE 试验。美国FDA 最早将这一理念应用到药品监管中，1995 年发布了BE 豁免指导原则，之后WHO 和EMA 也发布了基于BCS 的BE 豁免指导原则。它们在豁免的基本原则和考虑因素保持一致，但在豁免标准等方面存在较大差异，WHO和EMA 拓宽了FDA 关于生物豁免应用的范围。

　　2.2.2 我国豁免BE 的要求2016 年，我国颁布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，该指导原则是基于BCS 理论起草，主要适用于一致性评价中的口服固体常释制剂。根据BCS 分类系统， 药品可以分为以下4类，第1 类：高溶解性、高渗透性(high solubilityhigh permeability) ;第2 类：低溶解性、高渗透性(low solubility-high permeability) ;第3 类：高溶解性、低渗透性(high solubility-low permeability) ;第4 类：低溶解性、低渗透性( low solubilitylow permeability)。对于BCS 1 类和BCS 3 类，在其他辅料不显著影响活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API) 吸收的情况下，可获得BE 豁免，具体豁免要求见表2。

　　对于处方相同、活性成分及辅料呈相似比例的不同规格的同种样品，通常高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请免做BE 试验。如果申报的品种属于复方制剂的，规定按“最差条件”进行试验，如活性成分为BCS 1 类和BCS 3 类的，按BCS 3 类要求进行。另外，指导原则中规定了两类药品不适用于基于BCS 的BE 豁免，一类是治疗范围狭窄的药品，如地高辛、苯妥英等;另一类是口腔吸收制剂，如舌下片、口含片、口崩片等制剂，因为这类制剂是经口腔吸收，而BCS 分类是基于胃肠道吸收。

　　2.2.3 我国已经公布的豁免BE 试验名单截至2018 年10 月10 日，国家局公布了2 批可豁免或简化BE 试验的品种，第1 批均属于289基药目录，共48 个品种。第2 批目录还未发布正式稿( 见表3)。预计今后将陆续分期分批公布BE豁免目录。

　　2.3 BE 试验

　　2.3.1 BE 试验的概念BE 试验是国际公认可用于证明仿制药与原研药生物等效的金标准[6]。BE 试验以生物利用度研究为基础，评价仿制药与原研药在体内吸收的速度与程度是否存在差异，从而间接预测药物的临床治疗效果。与临床试验相比，BE 在有效验证药物安全有效性的同时，缩短了仿制药研究周期，从而大大节约了临床资源和临床经费[7]。

　　2.3.2 我国的BE 试验要求2015 年12 月1 日起，我国化学BE 试验实行备案管理，BE 试验备案30 天内如国家局未提出异议，申请人则可自行开展BE 试验，节省了注册审批时间。关于BE 试验要求，我国主要有2016 年3 月原国家局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，其中药代动力学研究为BE 研究首要选择方法，其次是药效动力学研究、临床研究和体外研究。目前，在BE 试验数据资料提交要求、生物样品方面缺乏详细说明或专门指南。

　　2.4 开展临床有效性试验

　　在无法采用以上3 种途径进行评价的情况下，只能开展临床有效性试验。大多数情况下，找不到或无法确定参比制剂的品种，可能是：

　　①“三改”品种，即改剂型、改规格、改盐基;

　　②国内缺乏临床数据的特有品种;

　　③市场淘汰品种( 原研退市等);

　　④局部用药。这些品种无法适用于以上3 种方法，需开展临床有效性试验来评价仿制药的有效性。根据《药物临床试验的生物统计学指导原则》、《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的通告(2017 年第18 号)》的要求，为明确疗效，一般鼓励选择安慰剂对照进行优效性临床试验，可使用普遍接受的临床终点指标，也可使用有价值的替代终点或生物标记物。由于需要上临床，而且不确定因素较多，开展临床有效性试验显然是耗时最久的一种评价方式。

　　2.4.1 改规格改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的药品。但并不是所有改规格品种都只能开展临床有效性试验来进行评价。在相同适应证情况下，如果改规格药品和参比制剂用法用量相同，且在治疗剂量范围内，改规格药品可以与参比制剂以相同剂量给药，进行BE 试验。不满足该条件的，则需要进行临床试验。

　　2.4.2 改剂型改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的药品。从药代动力学角度，可将口服固体制剂改剂型药品分为不显著改变药代动力学行为和显著改变药代动力学行为两类( 表4)。

　　2.4.3 改盐基改盐基药品系指制剂中使用的原料药在美国、欧盟或日本均未获准使用或无法确定含有相同原料药的参比制剂的药品。这类药品的特点在于活性成分相同，仅成盐形式不同，包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等原料药与制剂。由于不同成盐形式的化合物具有独特的化学性质和生物活性，改盐基后，其理化性质的改变可能会引起药理作用或体内过程的改变，从而影响药品的药效，甚至出现新的毒性或活性。所以，改盐基药品是一致性评价的重点评价对象，评价方法见表5。尤其要重点关注其安全性，与被改盐基药品进行比较，深入分析与盐基改变相关的潜在安全风险。

　　3、评价方法的应用情况

　　截至2018 年10 月10 日，国家局公布通过一致性评价的品种共有5 批，涉及57 个品规。针对这57 个品规，本文基于国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 公开的信息，包括该品种基本情况汇总表中的国外上市情况( 上市国家及上市时间)、BE 备案或临床批件情况、完成的临床研究内容、临床研究豁免情况等，以及结合相关政策法规及文献报道，最终发现57 个品规所采用的评价方法中，BE 试验是最主要的评价方法，共31 种，另外有20 个品规符合视同通过一致性评价的要求，只有6 个品规满足豁免BE 的要求。截至目前，在已通过一致性评价的品种中，尚未有采用临床试验作为评价方法的。

　　3.1 视同通过一致性评价的方法

　　共有20 个品规视同通过一致性评价，在国内外均已上市的品规占到80% (16 个)，而且都在美国上市;以国内注册申报资料进行评价的品规为4个，占比20%。在首批通过一致性评价的17 个品规中，视同通过一致性评价的品规有13 个。具体见表6。

　　通过以上数据可以看到，视同通过一致性评价的企业主要是国际化本土药企，而且主要来自华海药业、海正辉瑞和石药欧意3 家企业。从企业来看，华海药业通过一致性评价的品规最多，高达10 个。

　　3.2 豁免BE

　　采用豁免BE 通过一致性评价的品规有6 个，共3 个品种，分别为左乙拉西坦片、蒙脱石散和阿法骨化醇片。其中蒙脱石散属于第1 批豁免BE 目录中的品种，与参比制剂进行药学比较研究来评价一致性。具体见表7。

　　3.3 BE

　　试验是主要的评价方法采用BE 试验通过一致性评价的品规有31 个，其中基于剂量豁免的有7 个品规。在这31 个品种中有2 个改剂型品种，分别为恩替卡韦分散片和恩替卡韦胶囊。恩替卡韦是百时美施贵宝制药公司研发的一种用于治疗乙肝的核苷类药物，2005 年3 月在美国获批上市，规格为0.5 mg 和1 mg，剂型有片剂和混悬剂。凭借优越的治疗效果和安全性，恩替卡韦成为治疗慢性乙肝的一线首选用药，是国内用量最大的抗乙肝病毒品种。此次通过一致性评价的品种均是恩替卡韦的改剂型品种，由片剂改分散片以及片剂改胶囊剂，分别为正大天晴制药和江西青锋药业的恩替卡韦分散片、江西青峰药业的恩替卡韦胶囊。这3 个品种属于不改变药代动力学行为，所以采用的评价方法均为BE 试验。此次恩替卡韦分散片获批，给业界开展分散片类改剂型品种带来了希望。分散片类改剂型最大难点是科学解释改剂型的合理性，如果不能证明这一点，往往就很难开展相关工作。具体品种见表8( 将低剂量豁免也纳入BE 试验计，标记“*”的品规基于剂量豁免BE)。

　　4、讨论及建议

　　据丁香园Insight 数据库，截至2018 年10 月10 日，一致性评价受理记录共有425 条，涉及151个品种数、163 家企业。而2018 年底需完成一致性评价的基药品种就有289 个，加上已申报的151 个品种中还包括非基药品种，可见，大部分品种还未进展到最终申报阶段，甚至还存在未开展相关工作的品种。因此，本文经梳理政策及分析实际评价方法应用情况后，从企业角度提出决策方法，为企业开展一致性评价提供参考( 图1)。

　　4.1 欧美日已上市品种、“高质量仿制药”走视同通过路径在欧美日已上市的品种，无论在国内是否已上市，都可以采用国外的申报资料来注册，申请视同通过一致性评价。另外，只要满足现行一致性评价要求的仿制药，也可以申请视同通过一致性评价。因为这条路径主要是依据已有的研究资料来申报，一般不用再进行BE 试验或临床试验，所以是最快的评价方法。

　　4.2 BE 豁免名单品种和BCS 1 类和3 类首先，属于国家局已公布豁免品种，企业可以在申报有关事项中注明豁免，并提供豁免依据。对于豁免名单外的品种，主要是BCS 1 类和BCS 3 类，企业需向国家局药品审评中心发公文申请BE 豁免。

　　4.3 找到参比制剂做BE，找不到参比制剂做临床BE 试验是一致性评价的主要方法，在已通过的5 批目录中，54%的品规均采用了BE 试验。在这些品规中，除了3 个改剂型品规外，其余品规的参比制剂都很好确定。对于那些实在无法确定参比制剂的品种，只能通过临床试验来证明一致性。

　　5、展望

　　随着仿制药一致性评价的开展，我国将跨入“高质量仿制药”时代。笔者认为，未来的仿制药一致性评价方法相关政策可以从以下几方面来开展：首先，科学制定并及时更新BE 豁免名单，这样一来可以降低企业评价成本和风险;其次，建立法定的参比制剂体系;再次，具体品种的BE 试验指南，指导仿制药的开发。

　　杨庆、刘玲玲、周斌 中国医药工业研究总院中国医药工业信息中心

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