参比购-临床试验相关问题

BE试验中由于女性受试者招募困难，可否仅采用男性受试者进行BE试验？

答：《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》指导原则对于受试者的规定：应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等。如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，受试者应有适当的性别比例。

《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》2015年第257号中30天是自然日还是工作日？申请人获得备案号后30天，如总局无意见即可自行开展BE试验吗？

答：国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）中关于备案时间的30天要求为自然日，备案成功并获得备案号30天后企业即可自行开展试验。

进口药的BE试验是否可以在BE备案平台进行备案？

答：符合《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）规定范围的进口药品注册申请可以进行BE备案。

口服固体制剂产品已获得临床批件，已完成工艺改进等研究工作，现拟开展生物等效性试验，是否必须进行生物等效性试验备案后才能开展？

答：已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展生物等效性试验，不必进行生物等效性试验备案。

临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？

答：临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。

开展体内BE研究时，一般应按照单次服药剂量还是单个制剂规格进行对比研究？

问题补充：如临床治疗剂量为5mg、10mg和20mg，但药物品规只有5mg和10mg规格时，这时应选择受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片（单个制剂最高规格），还是受试制剂10mg/片*2片与参比制剂的10mg/片*2片（单次服药最高剂量）进行BE？

答：开展以药动学参数为终点评价指标的BE研究时，通常应采用最高规格的制剂，且应服用一个制剂单位（单片或单粒）。如果生物样品分析方法灵敏度不足时，才建议在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。上述案例中，待评价规格为5mg和10mg，如果生物样品分析方法灵敏度可以满足时，应选用受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片进行BE研究。

改剂型抗菌药的仿制药一致性评价问题

问题补充：改剂型抗菌药（时间依赖性，参比为胶囊、改为咀嚼片）的仿制药一致性评价，除按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》开展空腹和餐后单次给药药代动力学BE研究外，是否需要补充其他临床试验来证明仿制药和参比制剂一致？是否需要参照20170821发布的《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》进行PK/PD研究证明仿制药与参比制剂疗效一致？

答：1、上述示例为改剂型（由胶囊剂改为咀嚼片），建议按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》中相关要求开展试验研究；
2、2017年08月21日发布的《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》的适用范围为：主要用于指导和评价新抗菌药物PK/PD研究。

孟鲁司特钠咀嚼片进行生物等效性研究时，给药方法问题

问题补充：孟鲁司特钠咀嚼片进行生物等效性研究时，给药方法是整片口服还是咀嚼后服用？

答：对于咀嚼片剂型的生物等效性研究，建议按照《以药动学参数为终点评级指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。因此，申请人可参照说明书要求，如说明书中未明确只能咀嚼后服用，可按照上述指南给药时整片吞服。

来氟米特片BE试验设计问题

问题补充：来氟米特片BE试验设计采用平行设计还是交叉设计？采血点最晚到72小时是否可行？是否需要检测原形药物的血药浓度？

答：来氟米特片的FDA个药指南中采用双交叉体内研究：空腹10mg、20mg；餐后20mg；代谢物A771726（90%CI）。建议参照FDA个药指南开展BE研究，可采用交叉试验设计。1.由于代谢产物A771726体内半衰期长，若交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。2.若药物分布和清除个体内变异较小，可用AUC_0-72代替AUC_0-t或AUC_0-∞。3.本品生物等效性评价可基于代谢物A771726的90%置信区间。

是否可以采用不同批次的试验药物开展BE试验？

答：通常情况下BE研究中同一个试验应使用同一生产批次的试验药品。