本文是“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”演讲实录及PPT分享系列的第6篇文章，全文字数：3300字。预计阅读时间：9分钟。
演讲题目：仿制药立项中对参比制剂技术调研的注意事项及案例分析（第一部分）（第二部分）（第三部分）
演讲时间：2021年6月3日14:10
归属论坛：制剂论坛
专家介绍 PROFILE
张天雨
药仁汇青年讲师
参比购国际市场总监
扎根全球参比制剂市场多年，具有丰富的行业经验。
服务客户数200+，调研仿制药品种300+，经手办理过100+份批件和精麻药品进口准许证。熟悉相关法律法规和海关政策，帮助许多客户解决了参比制剂购买过程中的燃眉之急。
具有超高的行业敏感性，能及时把握行业发展的动向和进度，综合能力强劲。
关于特殊处方工艺产品的仿制药立项，我的客户们踩过非常非常多的雷，主要集中在以下几点：
首先因为剂型特殊，对我们的生产线的要求，包括对我们的研发技术等的要求都非常非常高，一定要避免出现生产线与参比制剂工艺不匹配的情况。如果我们没有充分评估我们的生产能力和研发能力，就去立这种项，很有可能做到一半就研发不下去了，这个失败的概率非常高，下面给大家拿出3个例子。
第一个是艾司奥美拉唑肠溶片。
这个产品非常特殊，它的上市国家是印度，它的产地是美国，它的持证商是阿斯利康，但是它又是授权辉瑞销售的。
对于这样一个复杂的产品，很多的企业可能一看到，就直接放弃了，但是这个产品是总局认可作为参比制剂的。因为它是跟美国上市的产品从同一条生产线出来的，只是那个产品留在了美国，这个产品漂洋过海到了印度，但它们是同一个批次同一个车间同一条生产线生产出来的，这就是我刚刚说过的视同一致。
大家如果以后碰到这种上市国家很难获得的情况，你找一个其他国家同一条生产线出来的产品，它是一样能用的。
这个产品的研发难点在于，它是用肠溶微丸压片制成的，因为奥美拉唑的稳定性受ph影响非常大，它在我们的胃里就降解掉了，所以我们要把它做成肠溶的缓释剂型。
它的主要成分奥美拉唑拥有非常大的黏连性，它的吸收部位在近小肠端，它的Tmax又只有1.5个小时，这也就要求它刚刚出胃，还在十二指肠的位置的时候，它外面包裹的肠溶衣就要开始溶解了。
这就涉及到一个肠溶衣的增重问题，如果增重小了，它在胃里没有很好地隔绝胃酸，它就降解掉了；如果增重过大，它到了十二指肠，肠溶衣没有溶解掉，它到了肠道里面，释药不会非常完美，吸收也不会好。
这张图是该肠溶微丸的结构示意图。
中间是糖球制成的丸芯，紧贴着丸芯的是药物层，药物层之外是隔离层，最外层就是肠溶衣层。
但是，我之前说了，这个主药奥美拉唑具有非常大的黏连性，如果直接跟肠溶衣接触，它的稳定性就会特别差。所以中间还需要一层隔离层。
所以这个产品相当于在糖丸外面包了三层，所以我们要计算三次增重。
每一层的增重计算一定要精确到一个非常非常的小的区间内，因为一旦增重过小就会不稳定，过大就会释药不佳。这是它的难点所在。
这张图给大家展示了做这个药用到的辅料：
糖球作为丸芯。药物层用了HPMC作为粘合剂，用了滑石粉作为助留剂和抗粘剂。隔离层用了HPC。
肠溶层用了甲基丙烯酸共聚物C作为肠溶材料，在pH5.5以上的条件下即可溶解，也就是说，它们会在十二指肠中溶解。用了柠檬酸三乙酯作为塑化剂。硬脂酸甘油酯具有稳定剂、增溶剂、润滑剂等多重作用，但由于其难以分散。因此，还选用了聚山梨醇80作为它的乳化剂。
由于本产品涉及到的药用辅料较多，因此，对于每一种辅料的用途分析以及用量分析也是必须的。
下面给大家讲一下帕利哌酮缓释片的例子。
这个产品用到了难度较大的渗透泵技术。
渗透泵药物的主要特点就是能达到0级释放，血药浓度波动较小，提高患者用药的安全性。
一般渗透泵片都有几个固定的特征，素片有药物层和推动层，外面包一层半透膜衣，半透膜衣上面有释药孔。水通过半透膜进入药片，随后药物逐渐溶解，推动层膨胀，挤压药物层，将已经溶解的药物从释药孔挤压出来，达到一个恒定释放的效果。
这里一共有两种渗透泵模型，一种是上下两个释药孔，药物推动层在中间；另一种是两个释药孔在同侧，推动层放在最底下。
这是原研药的处方构成，我们简单来讲解一下各辅料的用途。
第一药物层中的聚氧乙烯和氯化钠用来调节渗透压；同时，聚氧乙烯也是乳化剂，以形成活性物质的乳化胶体；聚维酮作为粘合剂，硬脂酸作为润滑剂，丁羟甲苯既能够避免原料被氧化，又能增加聚氧乙烯的稳定性。
第二药物层与第一药物层相比，多了着色剂，少了增加渗透压的氯化钠。其原因是：
渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。从小孔流出的溶液与通过半透膜的水量相等，片芯中药物未完全溶解时，释药速率按照恒速进行；当片芯中药物逐渐低于饱和浓时，释药的速率将缓缓下降。而只要膜内药物维持在饱和溶液的水平，就可以保持释药速率恒定，以零级速率释放药物。
也就是说，第一药物层和第二药物层用了两种不同类型的渗透泵系统。我们可以将第二药物层和推动层看做一个整体来理解。第一药物层中，含有固体药物与电解质，遇水即溶，电解质溶解后即可形成高的渗透压差，使药物溶液从释药孔中流出。第二药物层，则是通过推动层的渗透压增加，体积膨胀，将药物溶液挤压出释药孔。
推动层中能够吸水膨胀，产生推动力将药物溶液推出释药孔的材料，是聚维酮。其余辅料的用途与药物层中的用途一致。
内膜包衣层中的聚乙二醇是粘合剂。
由于这个原料属于难溶性药物，所以，在水进入片芯后，形成的并不是药物溶液，而是药物的胶体溶液。羟乙基纤维素具有保护胶体的作用。而另一方面，羟乙基纤维素也充当了骨架材料，最终会随粪排出体外。
释放速度控制层，也就是我们常说的半透膜层中，聚乙二醇还是粘合剂；醋酸纤维素是半透膜材料，不溶于水，无毒，且不受胃肠内液体的干扰。
这是我们现有技术中需要用到的一些仪器和设备。
激光钻和测距机枪属于特殊生产设备，需要先了解自身是否已经拥有该设备，以及是否有采购意愿。如果要采购，还应该考虑后续GMP验证的相关事宜。时间上应该预留够。
总之，该产品对于生产线的要求十分苛刻，应当调研后做好衡量，然后再选择是否立项。
第三个例子是盐酸多柔比星脂质体注射液。
因为该药物具有细胞毒性，我们不能直接把它打到身体里，所以就需要脂质体这种类似于细胞膜的结构把它包裹起来。到达病位之后再通过胞吞的方式把药物成分释放出来。
要把亲水性的药物包裹在脂质体里面，把疏水性的药物包裹在脂质体双分子层的中间，这是一个非常非常难掌握的技术。
我们还看到在外面有一个聚乙二醇，这个是干嘛的呢？这个是调脂质体粒径的。
脂质体的粒径大小，决定了脂质体在体内怎样到达病灶部位，有效成分怎样释放。
脂质体剂型的仿制药研发需要考察以下八个技术重点。
其中每一个项目对我们的生产线和技术都是一个非常大的挑战。
这张图是FDA发布的模拟血浆环境中药物释放的条件。
与口服固体制剂类似，脂质体注射剂也需要对其体外释放进行考察和研究。常规的体外释药方法是透析法，但是它有一定的局限性，不能很好的模拟体内条件，所以FDA建议采用更先进的方法进行体外释药研究。在受体脂质体和血清蛋白同时存在的条件下，体外释药也许能够模拟体内条件。
以上是参比购国际市场总监张天雨先生在“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”制剂论坛上的演讲实录的第三部分，由于篇幅过长，我们将分四天时间连载这场演讲的全部内容。
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