代谢相关脂肪性肝炎（MASH，旧称NASH）是现代医学领域极具挑战的慢性肝病类型，特点是肝脏脂肪堆积、炎症、细胞损伤甚至纤维化。它不仅是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的进展阶段，也是通向肝硬化、肝癌等终末病变的重要中间环节。

　　尽管在肝病和代谢病交叉领域已有多个候选药物探索，但真正获证上市的仍很少。近年来，GLP-1受体激动剂，尤其是司美格鲁肽（semaglutide），在MASH方向也引起了广泛关注。本文将带您梳理目前司美格鲁肽在该适应证上的研究成果、局限与未来方向。

　　早期证据：Ⅱ期试验显示病理改善可能性

　　2000年代中后期至2020年代初，已有若干小型试验或亚组分析尝试将GLP-1类药物用于NAFLD/MASH。以司美格鲁肽为例：

　　●一项II期、安慰剂对照的NASH试验（“A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in NASH”）中，研究者发现注射型司美格鲁肽能显著提高NASH的“病理缓解率”（即MASH消失且肝纤维化无恶化）相较安慰剂更高。

　　●在这项试验中，达成MASH缓解但不伴随纤维化恶化的人群比例在不同剂量组明显优于对照。

　　●然而，该试验未能在“纤维化改善而MASH不恶化”这一次要终点上取得统计学显著效果。

　　此外，在非严格病理学终点的研究中，司美格鲁肽在NAFLD患者中能有效降低肝脏脂肪含量、改善肝酶、减轻代谢异常等。这些中期证据为其进入更高级别试验提供了基础支持。

　　在这些汇总性分析中，司美格鲁肽使MASH缓解（且纤维化不恶化）的比率显著提高，合并OR（比值比）约3.18（95%CI 1.70至5.95），但其对纤维化单独改善的效应尚未在多数试验中达成显著性，但其对纤维化单独改善的效应尚未在多数试验中达成显著性。

　　在基础科学层面，有研究在动物MASH模型中发现，司美格鲁肽可改善炎症与纤维化指标，下调纤维化相关与炎症相关基因表达。

　　此外，蛋白组学分析也尝试筛选随MASH缓解或司美格鲁肽治疗相关的血清标志物网络，为挖掘作用机制提供线索。

　　这些早期证据虽然尚未形成临床证据金标准，但已为后来更大规模、设计更严谨的试验打开通路。

　　近期突破：Phase Ⅲ试验“MASH神经”

　　近年最令人瞩目的，是司美格鲁肽在MASH适应证上的Phase 3研究ESSENCE试验的中期结果。以下为该试验的关键设计与结果概况：

　　2.1 ESSENCE 的设计与目标

　　●ESSENCE是一个分两期（Part 1与Part 2）、多中心、随机、安慰剂对照研究，受试人群为经活检证实为MASH（代谢相关脂肪性肝炎），且伴有中／重度纤维化（肝纤维化分期F2或F3）人群。

　　●Part 1 的主要目标是在72周时，通过肝组织活检评估司美格鲁肽是否在“消除炎性脂肪肝（steatohepatitis）且不加重纤维化”（resolution of steatohepatitis with no worsening of fibrosis）这一终点上优于安慰剂；另一个主要终点为“改善纤维化而不加重炎性损伤”这一组合指标。

　　●Part 2则旨在进一步观察长期肝脏相关事件（如进展为肝硬化、器官不良结局等）的差异，时间较长（240周）跟踪。

　　2.2 ESSENCE 的中期结果亮点根据官方和会议披露的数据：

　　●在72周时，62.9%的司美格鲁肽组受试者达到了“消除脂肪性肝炎且纤维化不加重”的标准，而对照组为34.1%。

　　●在“改善纤维化但不加重炎性肝损伤”这个终点上，司美格鲁肽组比例为37.0%，对照组为22.5%。

　　●更进一步，在次要终点中，约32.8%的患者同时获得上述两类病理学获益（炎症消除+纤维化改善），而对照组为16.2%。

　　●在非侵入性指标（如肝酶、纤维化生物标志物ELF检测等）方面，司美格鲁肽组也显示出更为显著的改善趋势。

　　●安全性方面，在肝病患者中的不良事件谱与此前在肥胖/代谢适应证中的安全资料相似，未出现新的重大安全信号披露。

　　这些中期数据表明，司美格鲁肽在MASH的病理学改善上已表现出显著潜力，是同类药物在肝病领域的重要突破。

　　2.3 最新的 “Metabolic Dysfunction–Associated” 研究报告

　　2025年4月，一篇在New England Journal of Medicine上发表的研究（题为 “Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis”）也进一步证实：对于已具有中度或较重纤维化的MASH患者，每周2.4 mg司美格鲁肽治疗组其肝组织学改善明显优于安慰剂。

　　该研究中，36.8%的患者在治疗组获得 “纤维化改善且炎性损伤未加重” 的病理学获益（相比对照组 22.4%）。

　　这意味着，除了改善肝脏炎症与脂肪变性，司美格鲁肽在部分患者中对纤维化也可能有真正的抑制或逆转效果。

　　机理探讨与生物标志物探讨

　　司美格鲁肽在MASH/NASH中可能的作用机制尚未完全明确，但现有研究从多个角度提供了线索：

　　3.1 代谢与体重改善的间接影响

　　司美格鲁肽通过降低体重、改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢等作用，减少肝脏脂肪负荷与氧化应激，从而间接减轻脂肪肝的炎症与纤维化刺激。

　　3.2 肝脏局部作用

　　在动物MASH模型中，司美格鲁肽可下调肝脏纤维化相关基因、炎症介质、胶原生成相关通路表达等，从组织学水平改善肝脏炎症与纤维化。

　　3.3 蛋白组/血清生物标志物

　　利用aptamer（适配体）技术和蛋白质组学分析，有研究在参与MASH缓解的患者中识别出差异表达的蛋白网络，这些蛋白多数与代谢、炎症和纤维化通路相关。

　　此外，基于多个司美格鲁肽减重或肝组织学研究样本，SomaSignal蛋白组学分析也被用于探索治疗反应标志物。

　　3.4 协同组合策略

　　在部分早期探索性研究中，研究者尝试将司美格鲁肽与其他肝纤维化/胆汁酸/FXR激动剂（如 firsocostat、cilofexor等）联合使用，以期在不同机制通路上协同作用。

　　虽然尚为小样本、开放标签设计，初步显示联合治疗可能在肝脏脂肪减少、肝酶改善方面略优于单用司美格鲁肽。

　　这些机制研究为未来优化剂量、预测响应患者、识别联合治疗策略提供了重要参考方向。

　　局限、争议与未来挑战

　　尽管司美格鲁肽在MASH/NASH方向已有令人鼓舞的成果，但仍存在若干需要正视的问题和挑战：

　　4.1 纤维化改善的稳健性尚未完全确立

　　虽然ESSENCE试验显示部分患者获益于纤维化改善，但多数早期试验在“单独纤维化改善终点”上未达到显著性，说明这一方向仍需更长期、更大样本的验证。

　　4.2 重度肝纤维化/肝硬化患者的适用性受限

　　在某些亚组（如伴有代偿期肝硬化的MASH患者），司美格鲁肽在纤维化改善与MASH 缓解方面未显示显著优于对照（例如一项对补偿期肝硬化MASH患者的研究）。

　　4.3 长期肝脏相关结局（（硬终点）尚未验证

　　虽然ESSENCE的Part 2设计就是为观察肝脏相关临床事件（如肝硬化发展、肝功能衰竭等）差异，但截至目前尚未公布完整结果。

　　4.4 安全性需持续监测

　　虽然中期数据显示无明显新的安全性信号，但在肝病患者群体中（尤其有肝功能损伤或伴肝硬化背景者），仍需密切监测不良反应、药物代谢与耐受性风险。

　　4.5 成本、给药方式与可及性问题

　　司美格鲁肽本身为昂贵生物药，其在肝病适应证获批后如何纳入医保、如何平衡成本-收益、患者能否长期接受等，都是现实挑战。

　　展  望

　　基于上述进展与挑战，司美格鲁肽在MASH领域的未来方向可能会有以下几个方面：

　　5.1 加 Part 2长期事件终点结果披露

　　ESSENCE中Part 2的中长期肝脏事件差异将是能否真正获批、纳入指南的关键。

　　5.2 延长随访、扩大样本、涵盖更多肝纤维化阶段

　　需设计包括F0–F4不同阶段患者的试验，尤其关注更早期或更晚期（包括轻度脂肪肝、已进展到早期肝硬化）人群的有效性与安全性。

　　5.3 建立响应预测模型/生物标志物筛选

　　基于蛋白组、转录组、代谢组学等多组学数据，筛选预测哪个亚组患者更可能从司美格鲁肽治疗中获益，有助于精准给药。

　　5.4 探索联合治疗策略

　　与其他作用机制互补的药物（如FXR激动剂、抗纤维化剂、胆汁酸调节剂等）联合使用，可能在纤维化改善方向带来更强效果。

　　5.5 优化给药方式/剂量策略

　　随着口服高剂量司美格鲁肽、长效制剂或给药优化方案（如缓释、靶向肝组织投药）逐步成熟，其在肝病领域的可操作性与患者接受度或将进一步提升。

　　5.6 重视安全性、经济学与可及性评估

　　在真实世界研究中观察长期安全性，开展健康经济学研究评估其在肝病适应证中的成本效益，并探索在不同地区/医疗制度下的可及性策略。

　　总  结

　　司美格鲁肽在MASH领域的研究正处于快速推进阶段，早期II期研究提供了 MASH缓解与代谢改善的初步证据，而最新的ESSENCE Phase 3研究则在72周肝组织学终点上展示出令人鼓舞的获益（如62.9%达到MASH消除且纤维化不加重）。此外，新的NEJM报告进一步证实对纤维化改善的潜力。未来是否能真正从“改善炎症/脂肪变性”向“逆转纤维化、延缓肝硬化进展”迈出一步，还需通过长期随访、扩大样本和验证终点数据。

　　对于从事肝病或代谢病交叉领域的临床/科研人员而言，司美格鲁肽在MASH方向的成功或将改变这类肝病的治疗格局，但也应保持审慎，密切关注后续发表和临床指南的更新。