前些天，药研君推荐过一篇视频文章《药研人才能懂的美丽，一颗“药片”的绝美崩解过程》，很多研发的小伙伴都很喜欢这段短片，^_^ 。
今天，药研君就再接再厉，继续给大家带来“进阶篇”——《三层片芯双孔释药——帕利哌酮缓释片》。
当然，我们作为积极上进的“摇粉青年”，岂会满足于一个小小的视频，接下来药研君将与大家一同去了解这段视频背后更有趣的“硬”知识，让我们一起解密帕利哌酮缓释片背后，制剂研发的那些事!
首先，先上视频，看看三层片芯的缓释片释放过程到底是什么样子，之后我们再从视频出发一步步深入探索这段视频背后的那些“秘密”。
视频地址：https://www.bilibili.com/video/av53893118?from=search&seid=4165258945712566522
授权转自：Bilibili 账号：Initial_Pharmacy 作者：华西坝平下中农
看完视频，是不是有一点点被震撼到，还会感叹这个制剂设计的精妙?看看这充满技术美感的控释技术!反正药研君是被征服了!看完之后的心情可用下面两张图来形容!
不过，兴奋之后药研君也开始转动大脑展开思考，突然意识到两个问题：
第一、为什么这个药要设计成三层片芯结构呢?双层行不行?
第二、缓释片上的双孔又是怎么制备的呢?
带着这些疑问，药研君踏上了求知之路。这一查可就更不得了了，发现了更加让人兴奋的东西。
药研君发现原来帕利哌酮是在利培酮的基础上改造而来的。但，这还不止。
从利培酮到利培酮缓释微球，再到代谢产物(帕利哌酮)+缓释片，之后到帕利哌酮长效注射液，你会看到强生在利培酮升级之路上走了23 年，还会看到其清晰的研发战略，以及有效的技术策略是怎样延长一个药品的生命周期的。这一且都值得我们制药人借鉴学习。
另外一个让药研君感叹的发现是，在利哌酮改造这一战略中，有一家公司功不可没，它并不是很出名(至少药研君之前并没有听说过)，但是却在制药界依靠载药技术牛X到不行——那就是ALZA(阿尔扎)。
ALZA(阿尔扎)创始人:Alejandro Zaffaroni 博士
至于怎么牛X，这么说吧，ALZA不仅是渗透泵技术的奠基者，也是渗透泵技术的集大成者，美国获批的渗透泵产品，一半以上是由ALZA开发的。
所以本文也就依照上面的思路，来阐述三个部分：
第一部分：药研君的两个问题
第二部分：从利培酮到帕利哌酮的战略
第三部分：ALZA——载药技术的先驱
为了探究这些内容，小编做了一些功课，但是仍会有疏漏，请大家多多指出。那么，下面我们先搞清楚之前提到的两个问题：
第一部分.药研君的两个问题
那先从药研君的两个问题开始!
问题1：为何设计成三层片芯结构?
参考来源：《帕利哌酮缓释片与速释利培酮异同》
首先，第一层为“药物快速释放”层，这样的设计可以让药物在体内起始的时候就以有效的治疗剂量开始释放，而无需像利培酮那样为了耐受性在一开始需要缓慢的滴定剂量。从而缩短了起效时间，达到快速起效。
其次，第二层的“药物持续释放”层让帕利哌酮缓释片具有“缓升型”的特点，由于药物在体内不同部位的吸收有很大差异，例如在上消化道(如食道和胃)中吸收率最高，在空肠吸收显著减少，在回肠和结肠前段吸收率最低，而到结肠末端和直肠，吸收率又有所提升，但仍比上消化道显著降低。
根据吸收率的差异，帕利哌酮缓释片利用第三代OROS技术，让帕利哌酮分子在不同消化道阶段可控地释放不同比例的药物，如在吸收率较低的部位，适当增加释放，从而获得持久稳定的血药浓度。
渗透泵本技术的发展
这里就要提到简单的渗透泵技术发展历史，以及ALZA这家公司，也是将渗透泵技术发挥得淋漓尽致的企业，美国获批的渗透泵产品，一半以上是由ALZA开发的。
1974年，ALZA就开始了关于初级渗透泵(Elementary Osmotic Pump)的研究。第一代OROS系统是零级释放系统，由于对难容药物的效果不理想，仅仅被应用于水溶性的药物。药物通过渗透半透膜吸收水分提高壳内压力推动药物释放。
1982年，ALZA又设计成功了全球首个推拉式渗透泵(Push-Pull Osmotic Pump)，实现了药物的零级释放。第二代OROS技术为双层设计，包含有药物层和亲水膨胀层，吸收水分后亲水膨胀层为药物释放提供额外动力，使释放按照既定速度进行，可以释放不溶或微溶于水的药物。目前市场多数OROS药物利用这种系统。首个应用推拉式渗透泵的产品是Procardia XL/Adalat CR(硝苯地平)。
ALZA本想采用第二代OROS技术也就是“推拉式渗透泵技术”改良哌甲酯，然而释药速度效果不理想。研究人员发现推拉式渗透泵的零级释药特征无法保持哌甲酯全天的稳定疗效，这可能是患者对哌甲酯产生急性耐受性所致。
1990年，ALZA对推拉式渗透泵进行了升级，并设计了推黏渗透泵(Push-Stick Osmotic Pump)，这种渗透泵可由速释和缓释两部分构成，用药后速释层迅速释放让患者体内的血药浓度迅速上升到治疗范围，然后在后续的十个小时里零级动力学释放药物维持患者的血药浓度平衡。
在此之后，强生将利培酮改造为帕利哌酮缓释片，也正是采用了ALZA的“推拉式渗透泵技术”。
问题2：片上的双孔如何制备?
虽然药研君特别想把一些更细节的东西写出来，但是这里药研君要诚恳地承认：其一、药研君之前并没有参与过这种双孔的缓释制剂项目，所以没有相应的资料;其二、能查询到的资料也只是找到了单孔双层缓释片的打孔视频，大家可以参考。
当然，我们可以先看看帕利哌酮缓释片的打孔照，来一张免冠照片!
第二部分.从利培酮到帕利哌酮战略
前面药研君就提到过，从利培酮到帕利哌酮长效肌肉注射液的研发历程，是一部值得所有制药人学习和借鉴的延长药品周期的经典案例。那么我们就按照时间顺序来看看强生是怎么通过一步步的布局完成这一切的。
强生在利培酮改良之路上的策略非常清晰，共进行了几步升级：
利培酮常规制剂(片剂)→利培酮速释制剂(口崩片、口服液)→长效注射剂(Risperdal Consta)→代谢产物的缓释制剂 (Invega)→代谢产物前药的长效注射剂(Invega Sustenna) →代谢产物前药的超长效制剂(Invega Trinza)。
利培酮剂型改造历史
得益于强有力的策略性布局，在利培酮常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品的市场迎来了突飞猛进的增长。2015 年Risperdal Consta，Invega，InvegaSustenna 三个产品仅在美国的市场销售额就已经逼近25 亿美金。
第一步，利培酮到利培酮缓释微球
利培酮是一款抗精神分裂的经典药，并且已经上市 20 多年。但是由于利培酮口服片、口服液、口崩片三个产品的专利分别于 2008、2009 及 2012 年到期。这就让强生面临一个问题——专利悬崖。
众所周知，精神病治疗周期长，患者依从性差，为了解决这一问题，也为了应对“专利悬崖”。Alkermes和杨森共同开发了利培酮微球注射剂(Risperdal Consta)，利培酮缓释微球给药频率为两周一次，这也让患者有更好的依从性。
Risperdal Consta基于Alkermes公司内部开发的Medisorb®技术，将活性药物嵌入可生物降解的PLGA颗粒中。当颗粒被身体分解时，药物被释放。
图源:《Alkermes Changing The Standard Of Care For Schizophrenia》
微球(Microrspheres)是指将药物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1~250 μm。微球将药物包埋或吸附在聚合物分子的表面,通过皮下或肌肉注射进入体内后，通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现药物的缓慢释放,可大大延长药物的半衰期。
图源:《In Vitro-In Vivo Correlation of Parenteral Risperidone Polymeric Microspheres》
Risperdal Consta是由Alkermes与强生合作开发，Alkermes获得7.5%的销售制造收入和2.5%的净销售使用费。这些金额在2013财年达到1.336亿美元，是Alkermes单一最大的收入来源。
采用微球技术的药物
相比于Risperdal 常规制剂销量的“”断崖式“”下滑，利培酮微球注射剂销售额的下滑也更加平缓，此外值得留意的是，Risperdal常规制剂在2008年出现销售下滑，而利培酮微球注射剂成功接力，在这也体现了高技术难度的新型制剂在延长产品生命周期方面的持久性。
数据来源:《小“微球”大本领-医药微球制剂行业专题研究 》—安信证券
微球制剂具有控制药物的释放速度实现长效的特点，也极大地提高了病人的服药依从性，但是其缺点也很明显，那就是工艺复杂成本高，由于工艺复杂也让灭菌成本激增。微球生产过程复杂，且药物和聚合物容易降解，成品无法灭菌，只能采用全程无菌操作。
2013年强生就发起了一项药物主动召回，强生旗下杨森公司发现药物长效注射剂(Risperdal Consta)利培酮中含有霉菌，对批号为4212AAP1(药品批号)/309316(包装批号)的注射用利培酮微球25mg进行了主动召回.
第二步，利培酮到代谢产物帕利哌酮
帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。不同于利培酮主要通过CYP450酶系的2D6和3A4代谢，帕利哌酮59%以原型形式经肾排泄。
帕利哌酮在降低药物相互作用风险的同时，也为轻中度肝功能损害的精神分裂症患者提供了新的选择。其药理活性较利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的稳态血药浓度。
Invega为帕利哌酮控释片，也就是前面视频中的三层缓释片，这也是全球第一个获批用于分裂情感性精神病的口服制剂。
技术上，Invega 采用了ALZA公司的OROS平台技术，也就是推拉式渗透泵(Push-Pull Osmotic Pump)。与普通制剂相比，OROS 技术可使该药血药浓度更平稳，在提高顺应性的同时，降低了不良反应。
第三部，从缓释片到长效肌肉注射液
当然，强生公司还在作更长远的布局，其与Elan Drug Technologies(EDT)公司合作，利用纳米晶体技术(Nanocrystal technology)开发了Invega Sustenna (棕榈酸帕利哌酮注射剂)这款产品。
注：2011年，Alkermes Technologies 同意以价值9.6亿美元的现金收购爱尔兰ElanCorp(ELN)的药物传输部门Elan Drug Technologies。
2009年12月Invega Sustenna在美国首次上市，获批适应症：一是精神分裂，二是情感分裂性精神病的情绪稳定及抑郁。
半衰期变化
通过利培酮、帕利哌酮到棕榈酸帕利哌酮的结构变化，药物的半衰期产生了明显变化，为开发长效注射液奠定了基础。但是该药活性成分为棕榈酸帕利哌酮，帕利哌酮与棕榈酸成酯后溶解度变得极低。
不过Elan Drug Technology(EDT)的纳米晶体技术解决了这一点，该技术涉及将不溶性药物颗粒研磨成非常小且均匀的粒径。高度不溶性药物的缓慢溶解速率保证了药物从注射部位的缓慢释放，均匀的颗粒尺寸确保了相对恒定的药物释放速率。Invega Sustenna 肌肉注射后，在人体酯化酶的作用下缓慢释放出帕利哌酮起效，释放周期 4 周，为 Risperdal Consta 的两倍。
Invega Sustenna的专利保护在美国到2019年，在欧盟到2022年。Risperdal Consta的专利保护在美国到2023年，在欧盟到2021年使用 Invega Sustenna 后，疾病复发率能够控制在 13% 以下。相较于 Risperdal Consta 用药后 30% 的复发率，Invega Sustenna 对疾病复发率的控制有了更大的突破。
图源：https://www.invegasustennahcp.com/efficacy-schizoaffective
从Invega Sustenna与的 Risperdal Consta 的销售情况来看，Invega Sustenna也同样成功接力Risperdal Consta (利培酮微球注射剂)，把产品周期继续延续了下去。
从最新查询的Invega Sustenna销售数据看，2017-2018年一二季度，销售额仍在增长。
数据来源：Johnson & Johnson's Earnings Releases
Invega Trinza 之后呢?
在Invega Sustenna之后，强生再接再厉，开发出了一年用药4次的Invega Trinza。该药于 2015 年 6 月在美国上市，用于治疗用 Invega Sustenna 充分治疗至少 4 个月的精神分裂症。
数据来源：https://www.invegatrinzahcp.com/dosing-pharmacokinetics/plasma-concentration
临床上，Invega Trinza与安慰剂组相比的复发率分别为7%、23%。
数据来源：https://www.invegatrinzahcp.com/efficacy-pharmacokinetics/relapse-clinical-data
纵观从利培酮普通片到 Invega Trinza的这一路，每改进一次，疾病的复发率都得到了更大的降低，而Invega Trinza 则在 Invega Sustenna 13%的复发率基础上又降了快一半，达到了7%。
相信，以这么优秀的临床结果，Invega Trinza大概率会接班Invega Sustenna成为强生在精神药物领域的主力。不过有一点需要说，Invega Trinza制剂的专利在2018 年 5 月到期，对于未来的销售肯定有影响。
药研君不知道，在此之后强生是否能够再次“升级换代”，为这个延续了20多年的产品再次续命。也许只有时间能给我们答案!
内容小结
强生在利培酮升级之路上坚持走了 20多年，而且还继续在前进。这个过程中你能看到清晰的研发战略(普通片——微球缓释注射剂——缓释片——长效注射剂——超长效注射剂)、有效的技术策略( Alkermes 的 Medisorb技术、ALZA 的OROS技术、Alkermes 的 NanoCrystal 技术)。这一些列的操作，对于大多数还在做仿制药的中国医药企业来说，更应该保持谦逊的态度多多学习，多多借鉴。
同时，还有一点是也是国内企业应该注意到的，国内并没有一家以载药技术见长的公司，这也是客观上制约国内制药技术进步的一个原因。
在利培酮升级之路上，药研君提到了两家公司，Alkermes与ALZA ，下面我们就介绍下ALZA这家专门研究载药技术的公司。
第三部分.ALZA载药技术的先驱
在文章的前面药研君提到过它，而说道给药技术领域，也不得不提到的一个非常牛的公司——ALZA，不过现已经它已经属于强生。对于国内的制药人，也许这个名称并不为大众所知，但是谈起它创新的给药系统，肯定很多人都听过。
ALZA公司创始人Alejandro Zaffaroni于1923年出生于乌拉主，1945年获得学士学位，1949年获得罗切斯特大学的生物化学博士学位。毕业后就职于Syntex公司从，随后成为公司加州总部负责人。随着Syntex在美国业务的快速成长，他卖掉Syntex的股份换得300万美元，走上了自己的创业之路。
Alejandro Zaffaroni被广泛认为是药物输送和生物技术领域的先行者，他富有远见、敢于冒险，看到了新型药物制剂的巨大市场潜力，为公司注入鲜活的生命力。
1968年，Alejandro Zaffaroni创立了ALZA，1969年ALZA申请了第一个透皮贴剂的专利，由此打开了新型制剂的大门。
开拓市场的透皮技术
ALZA经过数十年的研发，开发出三大经皮给药系统技术平台。其中仅D-Trans 透皮给药技术就开发出了 7 个新透皮制剂，而且每个产品都是所在药物治疗领域的首个透皮制剂。
1990年，ALZA推出的芬太尼透皮(Duragesic)，首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用，药效持续72小时，全球销售额峰值达22亿美元，成为全球唯一销售额峰值超20亿的透皮贴产品。
渗透泵技术的鼻祖
ALZA不仅是渗透泵技术的创始人，也是将渗透泵技术发挥得淋漓尽致的企业。早在1974年，ALZA就已经开始初级渗透泵技术的研究。
1982年，其又成功了设计全球首个推拉式渗透泵(Push-PullOsmotic Pump)，实现了药物的零级释放。进入90年代以后，ALZA开始着手使用推黏式渗透泵(Push-Stick Osmotic Pump)技术改良哌甲酯，2000年，Concerta的获批将渗透泵技术发挥到极致，首次实现了哌甲酯的双时时相控制释放，为后世的哌甲酯缓释制剂的改良提供了思路。
Concerta构成PSOP OROS 设计
美国获批的渗透泵产品，一半以上是由ALZA开发的。首个应用推拉式渗透泵的产品ProcatdiaL在1989年获得FDA批准，成为首个ALZA开发的年销售额破10亿美元的产品。
脂质体与植入式渗透技术
1999年3月，公司以5.80亿美元收购了总部位于加州的塞洛帕克制药公司，从而获得了该公司隐形药物输送系统技术，隐形药物输送系统技术是将药物封装在脂肪球中，通过静脉注射到体内，这个过程中药物一直被封装，直到它到达身体内部的疾病区域，从而将更高浓度的药物输送到这些区域，同时绕过健康的组织，提高了抗癌药物的效力，减少了副作用。
Duros植入式渗透技术
Duros植入式渗透技术是一种由钛合金制成的火柴棍大小的泵，可保护和固定内部的药物，具有非生物降解性，被植入皮下后，可持续提供药物，时间长达一年之久。
最后 ，说两句
最后，药研君忍不住想聊聊个人感受，作为一个曾经的“摇粉青年”，从开始想挖掘这视频背后的“秘密”开始，随着查询的越发深入就越来越发现，国内制剂技术与国外的差距确实比想象中还要大，像ALZA这样开创新的给药系统的公司，国内并没有!其开创了渗透泵技术，也为制剂改良提供新思路，而我们缺乏这样的技术性企业!
从最开始的片剂到多种给药剂型的出现，其中都伴随着载药技术的创新。
从湿法制粒压片到干法制粒压片再到粉末直压片，是对各种压片技术的探索，进而推动了压片设备和辅料的改进。
无论是载药技术的进步，还是制药设备的改进，都推动着制药技术的前进。
但是为什么，大部分的国内医药企业还是在做仿制药，还在学习这些创新药背后的载药技术，从简单的缓释片到到微球、脂质体再到纳米晶体技术等等。
为什么我们不能有更多的新药，为什么不能有自己的载药技术创新?
参考文献：
1、《ALZA ：载药 技术先驱的崛起与启示 》
2、《棕桐酸帕利呱酮注射液的制备及释放度方法学研究》
3、《利培酮升级之路：全球改良型新药的典范》
4、《国外从事药物释放系统(DDS)研究的主要机构及其技术平台和产品》
5、《Methods and medicinal formulations for controlled delivery of paliperidone》
6、《Alkermes Changing The Standard Of Care For Schizophrenia》
7、《从精神病药看药物剂型的升级之路》
8、《微球脂质体专题报告：制剂升级大势所趋，百亿蓝海“微”处可见》
9、《ADHD symptoms are stable,then a sudden relapse》
10、《用于控制递送帕潘立酮的方法和药物制剂》
11、https://medium.com/lsf-magazine/alejandro-zaffaroni-3abae75e53ed
12、https://en.wikipedia.org/wiki/Alejandro_Zaffaroni
13、https://www.wikiwand.com/en/%C3%89lan
14、https://www.wikiwand.com/en/Osmotic-controlled_release_oral_delivery_system
15、https://russianpatents.com/patent/232/2321391.html
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