仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。随著仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。

　　按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件:和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同;和被仿制产品的适应症剂型、规格、给药途径一致;生物等效;质量符合相同的要求;生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。

　　尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引|起应有的关注，并着力进行有效地控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全-致;

　　同时,相关法规也未规定仿制药中其他成份(辅料)的和与原研必须相同;在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的+/-20%左右等。这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。

　　美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。

　　事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。

　　1、仿制研发的基本思路与策略

　　1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路

　　仿制药通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准,实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证:

　　拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性包括哪些?仿制药与原研关键质量属性是否一致?决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些?如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性?如何在产品贮藏过程中保持这种致一致性?建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性?

　　但是,仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程。质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的。

　　同时，通过研究揭示药品在各种环境因素(如温度、湿度和光等条件)影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。

　　1.2 质量源于设计(Quality by Dasign QbD) 理念是仿制药研发的有效工具

　　QbD是种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。

　　2、工艺设计与研究中的QbD理念

　　2.1 QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念

　　通过研究评估产品的关键质量属性(CQAs) ，确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略,形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改进。

　　传统研发方法缺乏系统性和全面性。因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到风险。与传统研发方法相比，QbD更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。

　　2. 2 QbD在制工艺研究中包含的基本要素

　　在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品质量恒定。因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容 。

　　2.2.1目标产品的质量要求

　　首先定义目标产品的质量概况，QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况;如溶解性差的BCSII和V类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性;杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。

　　2.2.2质量风险评估

　　根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的内含。

　　2.2.3设计实验(Design of Experiments, DoE )

　　合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果的多因素间的关系或相互作用。具体可包括析因设计(Factorial)、Taguchi法(Plackett-Burman 设计)、 响应面法(多元二次回归方程拟合)、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方法。

　　在对产品和工艺的深入研究和深入理解基础上，通过研究工艺参数与CQAs 之间的相互关系，确定关键工艺步骤及关键工艺参数的变化范围，为确立“设计空间”提供科学数据。

　　2.2.4 关键工艺参数

　　与关键物料特性: 在上述实验的基础上，确定原辅料性质，使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素，通过设计试验、合理使用DOE，确定高风险因素的水平和范围，将对产品质量有影响的因素定为关键性因素和关键物料特性，将经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。

　　2.2.5 设计空间

　　采用风险控制工具识别影响产品CQAs的物料属性关键工艺步骤及参数、变异来源及控制措施，通过研究，求证CQAs和工艺参数的关联性，确定关键生产工艺参数的可能及运行的变动范围。

　　通过工艺的稳健性研究，评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品，将试验研究中确定的多因素操作区间定为设计区间，使关键物料属性和工艺参数置于“设计空间”内，保证生产出的产品质量优良且恒定，在设计空间内的变动将不需要进行变更申请。

　　2.2.6全面质量制方案

　　质量系统主要要素应包括: 工艺性能和产品质量的监控系统、矫正和预防措施系统、变更管理系统以及工艺性能和产品质量的管理回顾。在产品的整个生命周期一研发、技术转移、商业化生产和产品停产等各个阶段均需贯彻实施上述要素。

　　2. 3 杂质谱评估和分析是API工艺研究中的重要内容

　　QbD理念贯穿于原料药的整个研发过程，杂质是API的关键质量属性之一，尤其要结合控制策略确定对产品质量有显著影响的杂质：高风险杂质、降解物质、难以去除的杂质、难以控制的杂质等。

　　根据具体工艺的合成机理、起始物料及各中间体基本结构：初步勾画出产品的杂质谱，根据杂质安全性风险高低杂质出现的难易和频率以及杂质去除的难易情况，确定杂质控制的优先级别，并确定杂质控制的策略、步骤和程序。

　　2.3.1 杂质来源分析是杂质控制策略制定的基础

　　杂质谱评估与分析在工艺研究中包括杂质来源分析与杂质控制策略、质量控制标准(包括原料、中间体、成品》、 关键工艺步骤和工艺参数的识别与控制、反应终点判断等。总体的杂质控制策略是在杂质来源和去向分析基础上，提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数控制范围等，杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向，列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情况，这些都是工艺研究的重要内容。

　　起始原料的选择是工艺优化的起点，根据起始原料的合成路线以及产品特性，确定起始原料的杂质情况，根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性，使用不同杂质含量的起始原料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始原料的杂质指标。

　　2 3.2 杂质去向分析与控制是杂质整体控制策略的重要内容

　　基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱，根据相关杂质去向分析及必要的试验数据，确定整体的杂质控制策略，包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间，原料、中间体、成品的质控标准，各步反应终点的判断与控制等。

　　3、仿制药杂质研究与控制的思路与策略

　　“杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制从最初的控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段，上升到控制“有关物质”等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后，实现了由有限杂质的“个别控制”阶段到杂质谱的“系统控制”阶段的第二次飞跃，从而引发了杂质研究与控制领域的深刻变化。

　　3.1 杂质研究与控制的基本思路

　　杂质谱分析的思路与策略实际上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别;

　　有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认;跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度;

　　同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究;有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。

　　3. 2 杂质谱分析的基本切入点

　　与原研进行杂质谱的对批分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一，从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。

　　3. 3 根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略

　　根据掌掘的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略 。其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。

　　各发达国家和组织均严格控制此类杂质。研发中需要根据有机化学反应机理分析原料药合成、纯化、制剂生产和贮存过程中很有可能产生的实际的和潜在的遗传毒性杂质，依据相关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单元的杂质，参照上述技术文件的研究思路与策略，对此类杂质进行针对性的确认和检出。

　　3.4 标准控制杂质的基本思路

　　3.4. 1 杂质控制要体现系统性与针对性

　　原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质(不超过鉴定限度)以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。

　　3.4. 2 杂质限度要确保产品安全性

　　杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。与原研药相同的非特定杂质,需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制;

　　如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其它方式指认，作为特定杂质进行控制;

　　总杂质参考前述标准的严格要求进行控制;遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累， 除目前少数已知结构杂质外如烷化剂、黄曲霉等，其他遗传毒性杂质参考EMA、ICH等相关技术指导原则的基本思路，一般限度不超过1. 5ug/天;研发中需高度关注国内外药典、标准中严格要求控制限度(如ppm级别)的已知杂质。

　　随着人们对药物研发和药品质量管理与控制科学规律的进一步认识，质量源于设计理念、质量风险管理工具两大核心策略在仿制药目标产品的生产、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进方面将发挥越来越重要的作用。

　　与质量源于检验、质量源于生产、质量源于管理等理念相比，质量源于设计理念涉及领域更广泛，内涵更丰富，研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进;这无疑将对仿制药的研发带来深刻的影响，在进一步促进仿制药与原研药的“一致性”和“临床替代性”，进而有效保障患者利益方面具有积极意义。

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