今日话题：10年时间，花费10亿美元，研发一款新药，无论是利益的驱动，还是拯救万千患者的成就感，药企的这一行为都值得我们尊敬。

　　一款新药从研发到上市都需要经过哪些流程?每一步又有哪些经验可以借鉴?本文以小分子药物为例，试着做了一个梳理，希望能对您有所帮助。

　　一、临床前研究

　　1.研究开发(一般 2-3年)

　　实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物

　　(1)药物靶点的发现及确认

　　这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。

　　(2)化合物的筛选与合成

　　根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。

　　(3)活性化合物的验证与优化

　　不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。

　　同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用，却有可能对其他的 B 靶点、C 靶点有非常好活性的情况，暂且不表。

　　2.临床前实验(一般 2-4年)

　　这一阶段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究(CMC)。

　　第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

　　第二部分需要在符合GMP要求的车间完成。

　　(1)药理学研究

　　包括：药效学、药动学

　　(2)毒理学研究

　　急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情况

　　(3)制剂的开发

　　总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。还有的需要局部给药，就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等。

　　二、临床试验审批 Investigational New Drug(IND)

　　三、临床试验(一般3-7年)

　　人体试验共分三期：

　　• Ⅰ期临床 20-100例，正常人，主要进行安全性评价。

　　• Ⅱ期临床 100-300例，病人，主要进行有效性评价 。

　　• Ⅲ期临床 300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。

　　因为 Ⅰ-Ⅲ 期临床在整个药物研发过程中非常重要，我们重点讲一下这部分。

　　传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来 II 期有分成 IIa 和 IIb(很大程度上是因为肿瘤药物研究)，接着出现了 0 期研究的概念(很大程度上也是因为肿瘤药物的研发)。然后又有人提出，0/I 期为早期临床研究，IIa 为中期临床研究，IIb 和 III 期为晚期临床研究。

　　这种分类，其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说，是很重要的：

　　1. 分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的。

　　2. 不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计(交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等)。

　　所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。

　　分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架(当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定)，理解分期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理;为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。

　　所以，我们先看一下不同阶段的研究目的。

　　1.0 期

　　目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量(通常不超过20)、有限的时间内(每个患者的治疗期常不超过数周)，初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。

　　从目的角度，0 期研究也是初步判断药物的效果，类似 II 期(尤其是IIa)，所以 0 期的设计，在某些方面类似 IIa 的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。

　　2.I 期

　　通常是摸索剂量(dose finding, dose-ranging)，药代(PK)和药动(PD)，样本量也不大(一般不超过20，或者20左右)。尤其是PD，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。

　　交叉研究中，每个患者都是其自己的对照(在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色)，而且交叉研究的变量一般小于平行对照，所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，交叉研究如果纳入 20 例患者，平行对照 50 例都不一定能获得相似的结果。

　　但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究;同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的(有，但远少于平行对照)。

　　3.II 期

　　II 期是初步判断疗效的和安全性的(其实安全性贯穿研发始终)，所以一般称为safety & activity研究(SA研究)。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的 RCT 等，终点一般选择 surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，则 IIa 往往是单臂，样本量一般不会过百;IIb 则往往是平行 RCT。

　　4.III 期

　　III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。

　　四、新药上市审批 New DrugApplication

　　●NDA申报资料 — CTD(CommonTechnical Document)

　　CTD主要由五大模块组成：

　　①行政和法规信息

　　②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括

　　③药品质量详述

　　④非临床研究报告

　　⑤临床研究报告

　　流程：

　　①批准信

　　符合要求，可以上市

　　②可批准信

　　基本满足要求，少数不足可以修改 。

　　申请人应在收到10日内作出回应修正，否则视为自动撤回。

　　③拒绝信

　　存在严重问题或需要补充大量信息资料。

　　申请人可在10日内提出修正或在30日内要求听证

　　●NDA特殊审评程序

　　①优先审评(PriorityReviews)

　　适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品，优先安排NDA审评。

　　②加速审批(Accelerated Approval)

　　用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint)，即药物预期的治疗效果的指标，变通审评标准，利用“替代终点”审评。

　　③快速通道(Fast-track)

　　用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚未满足的医学需求，早期介入，密切交流，分阶段提交申报资料。

　　以万络为例， 1998 年 11 月 23 日万络提交 NDA 申请，编号 21-042，“1999 年 5 月 20 日获 FDA 批准，历时 178 天。

　　五、上市后研究

　　临床监测期：IV期临床

　　受试者要大于 2000 例，同时要进行社会性考察。

　　仍以万络为例：2000 年进行了“VIGOR”胃肠道试验 ——显示较少的胃肠道副作用， 但是使用 18 个月后会引发 2 倍的心脏病/中风风险。

　　2001 年，“APPROVe”腺瘤息肉预防试验 ——服药超过 18 个月出现较高的心血管疾病风险。

　　六、上市后再审批(一般上市后4-10年)

　　目的：重新审核 NDA 中的有效性和安全性。

　　万络，2002 年 4 月：默克公司增加了万络可能出现心血管副作用的警告。

　　2004 年 9 月 28 日，默克公司与 FDA 商讨有关万络实验结果的事宜。

　　2004 年 9 月 30 日， 再审评：“万络”，由默克公司主动召回。

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