对于晶型，不论是对新药研发还是仿制药的研发都是很重要的一环，甚至是决定研发成功与否的一环。但是很多新人或者从事药物研发很多年的人，对于晶型还是一知半解或者了解的不多。
图. 原研药的晶型和仿制药的非晶型
再加上在实际工作中，研发人员对于晶型的关注度并不是很高，很多情况下体现在资料中的内容也不是很多，有些品种的研究就是测一下原料的晶型就完成了。
这样就让新人了解晶型的机会更加少了。
不过今天菜芽儿就想和大家聊一下药物晶型，咱们也一起从零学习一下关于晶型的知识!如果有疏漏或者错误的地方，欢迎留言讨论。 那，我们就先从生活中的例子开始!一点点理解晶型!
第一个例子：漫天的雪花
图. 雪花的结晶过程
早在西汉时期，诗人韩婴就曾写道：“凡草木花多五出，雪花独六出”。可以看出，雪花呈六角形的现象中国人很早就发现了。比如，唐诗有“琼章定少千人和，银树长芳六出花”。宋词有“做六出、飞花乱坠，舞风情态谁相似。”元曲有“一色白，六出花，密密疏疏，潇潇洒洒。” 古代文人对雪花的描写，也让雪花走进了审美的境界。
俄罗斯摄影师Alexey Kljatov的雪花特写作品
不过，这么多雪花的形状很大程度上取决于云层中的温度和湿度。这和药研合成药物的过程一样，温度和湿度也是影响原料药结晶的几个重要原因之一。
图. 雪花形状与温度湿度关系
要知道温湿度如何影响雪花的形状，就不得不提日本的一个物理学家中谷宇吉郎(Ukichiro Nakaya)，他早在20世纪30年代就通过试验室培育雪花发现了不同雪花形成的规律，并制作了雪花形态图表。从图中可以看到在任何给定温度和饱和水平条件下形成雪花的主要类型。
图. 雪花的结晶过程
从上面的“雪花形状与温度湿度关系”图表中可以看出，最大的最上镜的六瓣星状雪花只生长在云层温度在-15℃左右的狭窄温度范围内，针叶和柱状物雪花最常形成于-6℃左右的云层中。当云层湿度较高时，会长出更精致的树枝状雪花晶体，湿度较低则易形成简单的板状或者柱状晶体。
那，温度对多晶型药物会带来哪些影响?
通常，微小的温度、搅拌速率或溶剂组成变化就能使物料从亚稳态(局部能量最低)转变为稳定态(整体能量最低)。
互变性多晶型物的溶解度曲线在相图中的某一点交叉;例如，在某个特定温度。上图显示，温度较高时，多晶型物1呈稳定态(可溶性较低)，而温度较低时，多晶型物2呈稳定态(可溶性较低)。多晶型物1的晶体在较高温度下成核生长，当温度低于转变温度时，往往会转变为多晶型物2的晶体。 那我们这里就知道温度、湿度、结晶时搅拌速度、溶剂组成等等诸多的影响因素都会对物质结晶形成影响。
第二个例子：石墨&金刚石
上面通过雪花的例子我们了解了影响晶型形成的一些因素，那么下面我们再通过一个例子讲讲新内容。大家肯定在生活中常见过这两样东西——石墨和钻石。通过这两个东西我们进一步了解一下同样的分子构成的物质，为什么由于晶型“内部”的不同对药物有什么影响!
金刚石是目前世界上所发现的硬度最大的物质。金刚石与石墨是同素异型体，都是由碳元素组成。石墨为层状结构;金刚石为立体网状结构，属立方晶系。
从下图中我们可以看出，金刚石中每个碳原子都与周围的4个碳原子通过强烈的相互作用紧密结合。“紧密结合”的两个碳原子之间的距离约为0.155nm，从而形成致密的三维结构，正是这种致密的结构，使得金刚石成为天然存在的最坚硬的物质。
而石墨是层状的结构，就一个片层而言，每1个碳原子会与其周围的3个碳原子通过强烈的相互作用紧密结合，“紧密结合”的两个碳原子之间的距离约为0.142nm。在石墨中层与层之间相距为0.335nm，由于距离比较大，碳原子的相互作用较弱，因此很容易沿着与层面平行的方向滑动、裂解，所以石墨很软、有滑腻感。
金刚石和石墨的熔点不同，沸点却相同，为何?物质的物态变化与微粒间的距离是有一定关系的。石墨和金刚石熔化以后，碳原子原来的排列方式被打破，原子间的距离相等，相互作用强度也相同，所以沸点相同。
那上面讲了形成多晶型的一些影响因素以及多晶型“内容”部的不同，那么什么是多晶型呢?
什么是多晶型?
如一种化学物质能表现出一种以上可能的晶胞构型，这种现象称为多晶型。许多晶体材料可形成不同的多晶型物，以最大限度降低其晶格能。虽然多晶型物的化学性质相同，但其物理性质(可溶性、溶解度、成核与生长动力学、生物利用度、形态和分离性能)可能有所不同。
图：晶胞 —不同角度(α, β, γ)和距离(a, b, c)存在的多晶型物
晶胞(crystal cell)是晶体的最小重复单位，可用一个平行六面体表示，它由三个轴a，b，c(单位：A)和三个夹角a，β，Y(单位：)组成。
晶体(crystal)我们眼睛能够观察到的晶体是由成千上万个晶胞在三维空间有序排列堆积而成的。
按照内部原子、离子、分子的排列状态，同体药物可分为晶体与无定型体。晶体是指固体药物内部原子、离子、分子在三维空间有规律的周期性排列。无定形体是指内部原子、离子、分子呈现无规则排列的固体药物。
药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。结晶度、晶型会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。晶型会直接影响药物制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等，制剂过程有时也会使晶型转变，因此，处理好药物晶型与制备工艺条件的关系，对提高制剂的质量与药效有重要意义。
说明：，采用DSC 法进行分析，盐酸乐卡地平Ⅰ、Ⅱ晶型分别在194.6 ℃和207.3 ℃处有明显吸热峰，均为熔点温度;无定型在86.1 ℃有明显吸热峰，为熔点温度。
多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。晶格能不同导致药物晶型不同，因此其熔点、溶解速度、溶解度等也有所不同。
稳定型 (stable forms)
具有最小晶格能的晶型最稳定，它们具有较髙的溶点和密度，较小的溶解度和溶出速度。
亚稳定型(metastable forms)
晶格能较稳定型大，它们的熔点和密度较低，溶解度和溶出速度较稳定型大。
无定型(amorphous forms)
无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶出速度高。
好，今天我们就一起学习到这里，菜芽儿要回家吃饭了，下期我们会进一步学习关于X-射线衍射法的原理图解及晶型检测的几种方法。
声明：药研江湖对所有公众号产生内容保持严谨、中立的态度。文章仅供交流学习使用。如遇到内容有误，请与我们联系进行讨论和修改。(010-65104668)
