仿制药研发过程中，口服固体制剂通常需开展生物等效性研究，以证明仿制药与原研药具有生物等效性，从而确保二者具有相似的有效性和安全性。基于生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)的生物等效性豁免方法为部分仿制药提供了豁免生物等效性研究的途径。
　　本文介绍世界卫生组织(The WorldHealth Organization，WHO)基于BCS的生物等效性豁免的发展过程、主要技术要求及最新进展等，以期对我国基于BCS的生物等效性豁免相关工作有所帮助。
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　　发展过程

　　基于BCS的生物等效性豁免相关定义

　　基于BCS的生物等效性豁免要求

　　对EML中药物生物等效性豁免的评估
　　如前文所述，只有具有高溶解性(BCSⅠ类或Ⅲ类)的API才适用基于BCS的生物等效性豁免，因此2020年版豁免名单对EML中药物生物等效性豁免的评估，主要依据WHO平衡溶解度实验的结果。所有参与方统一采用WHO《用于生物等效性豁免中药物活性成份生物药剂学分类系统分类的平衡溶解度实验方案》开展实验，以最大程度上降低实验室间和实验间的变异。目前，2020年版豁免名单包括2批已完成溶解度测定的16个API，见表1。

　　值得注意的是，与2006年版豁免名单相比，2020 年版豁免名单将3个API(阿昔洛韦、阿莫西林和Ethionamide)的溶解性类别从高溶解性改为低溶解性。WHO从2019年起对第3批9个API进行溶解度测定和BCS分类，包括氯喹、环丝氨酸、恩曲他滨、恩替卡韦、Mefloquine、Miltefosine、奥司他韦、对乙酰氨基酚和索磷布韦，并计划从2021年起对第4批10个API开展相关工作，包括阿巴卡韦、地塞米松、多西环素、乙胺丁醇、异烟肼、羟氯喹、拉米夫定、左炔诺孕酮、Nifurtimox和Proguanil。

　　讨论
　　基于BCS的生物等效性豁免方法在充分科学评价的前提下，豁免仿制药通常需开展的生物等效性研究，减少研发成本和研发时间，提高仿制药可及性。同时，从伦理学角度，该方法可避免不必要的临床研究，减少受试者的无益暴露。
　　我国国家药品监督管理局( National Medical Products Administration，NMPA)于2016年5月发布《人体生物等效性试验豁免指导原则》，为仿制药质量和疗效一致性评价中普通口服固体制剂基于BCS的生物等效性豁免提供了具体评价标准。此后，NMPA分别于2018年5月和12月发布2批《可豁免或简化人体生物等效性(BE) 试验品种》，其中有22个品种可在提供相应证据的前提下，申请基于BCS的生物等效性豁免。
　　近年来，我国制药行业已将基于BCS的生物等效性豁免用于药品注册申请，对其 基本原理和实践操作均有了一定程度的理解和积累。但应用过程中仍存在适用范围不清、与其他生物等效性豁免方法混淆、渗透性数据不足和对辅料评估不充分等问题。
　　WHO作为一个全球性的卫生组织，其工作之一是制定药品相关的国际标准和指导原则，为监管机构和制药行业提供技术支持。
　　目前，WHO基于BCS的生物等效性豁免基本原理与我国和国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)的相同。同时，WHO尤其重视对生物等效性豁免的风险评估。
　　除理化性质和吸收特点外，WHO还强调从药物的临床使用(治疗指数和适应症)角度评估错判生物等效性可能造成的风险，并认为只有从公共卫生和患者个体角度均能达到有利的获益－风险比，才能豁免生物等效性研究。此外，WHO 从溶解性入手对具体药物的生物等效性豁免进行评估的方式，相对快速且成本较低，为监管机构和制药行业提供了可借鉴的思路。
　　对WHO基于BCS的生物等效性豁免技术要求和最新进展的深入研究将有助于我国制药行业更全面准确地理解和运用基于BCS的生物等效性豁免，并进一步促进相关工作与国际接轨。
　　文章来源：《药物评价与管理》
　　原标题：《世界卫生组织基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免最新进展》
　　作者：闫方，王玉珠，杨进波（ 国家药品监督管理局药品审评中心）

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