美国糖尿病协会和世界卫生组织将糖尿病分为4个类别：1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病以及其他特定类型的糖尿病。

　　1型糖尿病是由T细胞介导的胰岛β细胞自身免疫破坏引起的胰岛素缺乏所导致的，多发于青少年。

　　2型糖尿病是由胰岛素分泌减退、胰岛素抵抗或两种情况同时发生导致的碳水化合物、脂质和蛋白质代谢失调所引起的。在所有糖尿病患者中，2型糖尿病患者大约占比80%~90%。

　　2型糖尿病是诱发心血管疾病的重要危险因素，心血管疾病也往往是2型糖尿病患者死亡的主要原因。与没有患2型糖尿病的人相比，2型糖尿病患者的寿命平均缩短了6年，而患有2型糖尿病和既往心肌梗死的患者的寿命更是缩短了12年之多。

　　2型糖尿病的病理机制是多方面的，需要具有独特而互补作用的药物。

　　肥胖、低血糖和心血管风险，是治疗2型糖尿病需要考虑的重要因素。

　　从二甲双胍、磺酰脲类、格列吡嗪、二肽基肽酶4抑制剂，到钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂以及胰高血糖样肽-1受体激动剂，近年来，治疗糖尿病的药物选择越来越多，并且在不断进步，用药患者在心血管以及肥胖等方面的获益也越来越多。

图1  2型糖尿病药物发展时间轴

　　治疗2型糖尿病的药物

　　（1）胰岛素类

　　说起糖尿病，那肯定就绕不过胰岛素。

　　胰岛素为临床控制血糖的主要方式，具有里程碑式的作用。

　　20世纪70年代末，科学家应用DNA重组技术、半合成技术等研发出胰岛素。随着基因工程不断发展，胰岛素类似物上市，将胰岛素药代动力学特征改变后，其作用更持久并且起效更快，同时可降低低血糖发生率。

　　（2）二甲双胍

　　二甲双胍的故事还要从山羊豆说起。

　　在19世纪，欧美等国家发现山羊吃了一种名为山羊豆的牧草后奶量大增，但是随之而来的低血糖、低血压甚至死亡等现象，让山羊豆一度被列为毒草。

　　直到后来科学家发现山羊豆中蕴含降血糖的胍类物质，又经过一系列的提取以及化学合成，二甲双胍诞生了，自此开启了60多年治疗糖尿病的风雨历程。

　　由于高疗效、安全性、以及可承受的副作用，二甲双胍虽然历经六十多年，但仍然是2型糖尿病患者的一线治疗药物。

　　双胍开发于20世纪20年代，在靶向药物开发时代之前，因此，二甲双胍的确切作用机制尚不明确。二甲双胍可能通过抑制线粒体酶，通过增加外周葡萄糖摄取和减少肝脏葡萄糖生成来降低血糖。

　　与早期使用磺酰脲类药物或胰岛素治疗相比，使用二甲双胍治疗2型糖尿病可降低心肌梗死风险和死亡率，二甲双胍的使用也可以降低低血糖的风险，并能更好地控制患者的体重增长。

图2  2型糖尿病患者的治疗选择

　　（3）磺酰脲类药物

　　磺脲类药物是患者服用二甲双胍后血糖依然失控的备选治疗药物。

　　与二甲双胍不同，磺酰脲类药物主要通过刺激胰岛β细胞，促进其释放胰岛素，但不会影响患者自身胰岛素的合成。

　　长期服用此药，会引起一定的低血糖反应，且此类药物仅局限于胰岛β细胞功能尚存的患者，对胰岛β细胞功能受损的患者没有疗效。

　　与此同时，增加胰岛素分泌会增加低血糖的风险并导致体重增加，且磺脲类药物一直与心血管不良风险的增加有关，使用需慎重。

　　（4）格列吡嗪

　　格列吡嗪是核过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，可增加肌肉、脂肪组织和肝脏的胰岛素敏感性。

　　与二甲双胍类似，格列吡嗪具有抗炎特性，并具有心血管方面的获益。但是总的来说，在与磺脲类药物类似的情况下，格列吡嗪并没有显示出明显的心血管或肾脏获益，而且其在副作用控制方面也不如二甲双胍或磺脲类药物理想。

　　（5）二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4）

　　DPP-4 广泛分布在许多组织内，如肝、肺、肾、肠黏膜、淋巴球和内皮细胞。

　　该酶具有调控体内胃肠道几种激素水平的功能，这几种激素分别是胰高血糖素样肽（GLP）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。

　　其中GLP-1对刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空等多方面有益，然而 GLP-1容易被DPP-4快速分解。

　　由默克公司研制的西他列汀是第一个（2006年）投入市场的DPP-4抑制剂。西他列汀与原有降血糖药物相比，在用药安全性上有着明显的优势，它可以有效改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和体重增加。

图3  2型糖尿病患者的治疗选择

　　（6）钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂

　　20世纪90年代，科学家们在探索葡萄糖在肾细胞内的转运时，发现了这种药物的作用机制。1992年，科学家发现了编码SGLT2蛋白的基因，并因其结构类似于SGLT1而命名，该蛋白被确定为介导肾脏葡萄糖的再吸收。

　　肾脏通过葡萄糖异生、葡萄糖利用和葡萄糖重吸收，在葡萄糖稳态中发挥重要作用。

　　糖尿病患者的肾糖异生增加，通过上调SGLT2转运蛋白可使近端小管内再吸收葡萄糖的能力增加。

　　SGLT2受体在慢性高血糖发生时活性增加，导致葡萄糖和钠的吸收增加。

　　相反，SGTL2受体在葡萄糖浓度较低时下调，血糖随肾小球滤过率的下降而下降。

　　自2013年FDA批准第一个SGLT2药物以来，这些药物已成为治疗2型糖尿病的主要药物。SGLT2类药物在不增加低血糖风险的情况下，可改善血糖控制，并且这类药物还显示出对心血管系统、肾脏以及降低体重等方面的益处。

图4  新型糖尿病药物的生理机制

　　（7）胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂

　　在20世纪30年代，一种被称为肠促胰岛素的肠道因子被认为能够促进葡萄糖的降低。

　　肠促胰岛素主要由空肠、盲肠与回肠L细胞分泌，其调节血糖作用主要途径为环磷酸腺苷蛋白激酶-A，作用机制如下：GLP1结合于β细胞上特异受体,经由G蛋白将腺苷酸活化酶激活，提升细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而提升胰岛素浓度，并抑制胰高血糖素分泌。

　　通过以上机制，GLP1可限制过多的肝脏葡萄糖输出，降低食欲，导致体重减轻。

　　然而，天然GLP1会被普遍存在的DPP4酶快速灭活。因此，开发增强或模仿GLP-1作用的药物具有重要的临床意义。

　　目前试验已经证明了GLP1受体激动剂在不增加低血糖风险的情况下可改善糖化血红蛋白（HbA1c）的有效性，也显示出了良好的心血管效应以及减重效应。

图5  SGLT2和GLP1生理效应的多样性

　　SGLT2和GLP1对体内多个器官都有影响，不仅可以调节血糖控制，还可以调节脂肪生成、饱腹感、平滑肌张力和肾过滤。

　　胰腺、胰岛细胞、肝脏、骨骼肌脂肪细胞、心脏、血管系统、肾脏、中枢神经系统和胃肠道都受到这些因子的影响。

　　越来越多的证据支持SGLT2和GLP1在减少主要不良心脏事件和肾脏疾病进展、增加体重减轻和降低血压方面的作用。

　　SGLT2主要通过血流作用实现这一点，而GLP1具有更强的抗动脉粥样硬化的作用。

　　总结

　　糖尿病及其并发症的危害较大，只有通过有效的方法控制血糖，才能缓解糖尿病患者的病情、减少并发症的出现。

　　幸运的是，目前我们已经进入了2型糖尿病药物治疗的新时代，无论是SGLT2还是GLP1类药物，都对心血管具有一定的保护作用，对血糖有较好的控制能力。

　　虽然目前还不能彻底根治糖尿病，但是相信随着科学的进步以及各位药学家的努力，彻底根治糖尿病将不再是个幻想，希望在未来的某一天可以看到这个可以造福无数人类的惊人成果。

　　参考文献：

　　[1] Wilcox T ,  Block C D ,  Schwartzbard A Z , et al. Diabetic Agents, From Metformin to SGLT2 Inhibitors and GLP1 Receptor Agonists[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 75(16):1956-1974.

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　　[3]孙广田 李娟娟. II型糖尿病及口服降糖药物综述[J]. 医药前沿, 2015, 5(11):3.

　　[4]周立飞, 李兰涛, 黄娟,等. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT2)抑制剂的研究进展[J]. 中国药物化学杂志, 2011, 021(004):322-327.

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