本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。

3. 杂质检査分析方法和杂质的限度

杂质限度的制订应考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产髙质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力。

本原则不涵盖生物/生物技术制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药品、发酵产品、中药和来源于动植物的粗制品。

1. 杂质的分类

有机杂质可在药品的生产或贮存中引入，这些杂质可能是已鉴定或者未鉴定的、挥发性的或非挥发性的，包括起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体和催化剂、几何和立体异构体和降解产物；由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，通常称为有关物质。无机杂质可能来源于生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、元素杂质、无机盐和其他物质（例如：过滤介质，活性炭等），一般是已知和确定的。由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。药品中的残留溶剂系指原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂，一般具有已知的毒性。

2. 质量标准中杂质检查项目的确定

药品杂质和降解产物的报告、鉴定和质控阈值参照ICH（Q3A）新原料药中的杂质和（Q3B）新制剂中的杂质指导原则（表1）。若制定的限度高于表1阈值，则需科学评估；若杂质的毒性很大，应制定更低阈值。

表1 药品杂质和降解产物报告、鉴定和质控阈值

a取限度低者

报告阈值（Reporting Threshold）：超出此阈值的杂质均应在检测报告中报告具体的检测数据。鉴定阈值（Identification Threshold）：超出此阈值的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控阈值（Qualification Threshold）：超出此阈值的杂质均应进行检查，并确定限度。TDI：每日总摄入量（Total daily intake）。

具有遗传毒性的杂质（又称基因毒性杂质），应参照ICH（M7）评估和控制药品中DNA反应性（致突变）杂质以降低潜在的致癌风险指导原则进行研究，并确定检查项目。

无机杂质参照本药典和ICH（Q3D）元素杂质指导原则进行研究，并确定检查项目。药品多晶型杂质，应参照本药典（9015）药品晶型研究及晶型质量控制指导原则，确定检查项目。

杂质是药品的关键质量属性，可影响产品的安全性和有效性。任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。，药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。若药品生产企业变更生产工艺或原辅料时，并由此带进引入新的杂质，则需要对原质量标准的进行修订，均应并依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质其组分以外的物质或污染药品。对于假劣药品假药和劣药，必要时应根据各具体情况，可采用非法定合适的且经过验证的。

1. 杂质的分类

按杂质的化学类别和特性，药品杂质可通常分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质残留溶剂。

按其来源，药品杂质还可分为：一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物药品的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如铁盐、铵盐等。特殊杂质是指在特定药物药品的生产和贮藏过程中引入的杂质，多指有关物质。此外，按其毒性，杂质又可分为：毒性杂质和信号杂质，毒性杂质如重金属、砷盐；信号杂质如氯化物、硫酸盐等，一般盐无毒，但其含量的多少可反映药物药品纯度和生产工艺或生产过程出现的问题。

（3）未知杂质，仅可根据检测方法选用检查项目名称，如“杂质吸光度”、“易氧化物”、“易炭化物”、“不挥发物”、“挥发性杂质”等。

2. 质量标准中杂质检查项目的确定

新原料药和新制剂中的杂质，应按国家我国有关新药申报有关要求进行研究，也可参考ICH的文件和ICH（Q3A）（新原料药中的杂质）和（Q3B）（新制剂中的杂质）指导原则进行研究，并必要时对杂质和降解产物进行安全性评价。新药研制部门对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测。对于表观含量在0.1%及其以上的单个杂质，以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的单个杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。对在药品稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。新药质量标准中的杂质检查项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，并以及在批量生产中出现的杂质和降解产物，并需包括制定相应的检查限度。结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质。

残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况，确定检查项目。可参考本药典关于残留溶剂的要求，或参考ICH文件Q3C（残留溶剂指导原则）。参照本药典关于残留溶剂检查的要求和ICH（Q3C）残留溶剂指导原则确定检查项目。

3. 杂质检査分析方法和杂质的限度

杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开，其检测限应满足限度检查的要求，对于需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分与相邻杂质、杂质与相邻杂质均能分离；杂质检查分析方法应专属、灵敏，其检测限应满足限度检查的要求；对于需作定量检查的杂质，分析方法的定量限应不大于报告限度。

杂质检查分析方法的建立可按本药典的要求作方法验证和ICH（Q2）药品分析方法验证指导原则的要求进行分析方法验证。在研究时，应采用几种不同的分离分析方法或不同测试检测条件以便比对结果，选择较佳的方法作为列入质量标准的检查方法。

杂质含量可按照薄层色谱法（通则0502）和高效液相色谱法（通则0512）测定杂质含量可按照色谱法等测定。

对于立体异构体杂质的检测广泛多采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等其他立体选择性方法。，应用最为广泛的是手性高效液相色谱法，包括手性固定相法和手性流动相添加剂法（直接法）、手性试剂衍生化法（间接法），其中手性固定相法由于其具有一般不需衍生化、定量分析准确性高、操作简便等特点，在手性药物的杂质检测中应用较多，缺点是每种固定相的适用对象有限制，需根据药物药品的结构特征选择合适的手性柱。对于立体异构体杂质检查方法的验证，立体专属性（选择性）和手性转化是实验考察的重点；。通常要求立体异构体杂质的出峰顺序在前，而母体药物药品在后，这样有利于两者的分离和提高检测灵敏度。另外，由于手性色谱法不能直接反映手性药物药品的光学活性，需要与旋光度或比旋度测定相互补充，以有效控制手性药物药品的质量。

4. 杂质的限度

药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度。残留有机溶剂的限度杂质限度的制订可参考本药典和ICH的有关文本。相关指导原则的要求，考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质药品的毒理学和药效学研究数据，原料药的来源，给药途径，每日剂量，给药人群，治疗周期等。

药品杂质鉴定与质控的决策树：