聊全球医药市场之前，还是要先回顾一下国内的医药市场。国内的"仿制药一致性评价"、"4+7带量采购"基本就是被谈论的重点，药圈的人见面不聊聊这两个话题都不好意思说自己是做药研的。当然，这两个话题也确实是医药研发行业这两年被关注最高的话题，几乎每一次的"4+7"采购结果公布，都会引起一场医药行业的"血雨腥风"，紧接着就会激起一场激烈的讨论。

　　上一次4+7集采留下的记忆还是药企也不知道怎么个玩法大家都是试探性策略，体现到实际还只是价格上的血拼!但是这一次“4+7”集采的扩围招标却有了很大的不同，不只是价格上的冰冷血拼，还有原研及海外企业的入场，可谓竞争激烈，这次集采也体现出几个特点：

　　1、竞争更加激烈，价格没有最低，只有更低!第一轮中标企业遗憾出局，包括北京嘉林、京新药业、正大天晴、先声药业、信立泰等。

　　2、抢占上游原料药资源的企业获得很大优势，例如原料药资源丰富的华海药业成为本轮的赢家。

　　3、原研药企加入4+7集采的竞争。集中采购背后的庞大市场让外资入局：赛诺菲、礼来、诺华、MSD、BMS 和阿斯利康均加入赛场。

　　4、海外仿制药企业中标两家，分别为诺华山德士( Lek Pharma)和印度瑞迪博士实验室(Dr. Reddy’s)，两家均报出了比国内仿制药企更低的价格。

　　5、值得注意的是本次集采的注射剂竞争反而并不激烈，扬子江、泰德中标价格稳定。

　　从中也可以看出，随着“4+7”政策的逐步推进，国内仿制企业的竞争也进入了一个白热化的阶段，医药企业不拿出点“真”实力很难啃下“4+7”这块硬骨头。相信下一次的集采招标竞争格局更加复杂。

　　当然，上面说聊了一下国内仿制药市场的竞争格局，如果我们把眼光从仿制药转移到创新药，会发现其竞争也依然激烈，不过没有4+7集采那样惨烈罢了。创新药作为一个既“烧钱”又吃“实力”的产业，没有硬实力很难开展新药研发工作。这也是现阶段国内医药企业面临的一个困局，有实力的药企都已经开展创新药的布局研发多年，像恒瑞这样的头部药企已经开始进入创新药的“收获期”。所以对于研发实力不足的药企，之后的竞争会更加残酷。

　　好了，国内的仿制药市场情况我们做了简单的介绍，下面我们从仿制药这个小战局中抽出身来，转过头来聊一聊创新药，看看全球医药市场的格局情况，然后我们再来仔细地分析一下现今最火的PD/PD-L1的国内市场格局。

　　首先，我们从全球药品的销售数据这个维度来看看，国际市场的药企竞争格局。

　　一、全球生物药销售霸榜，单抗占据70%份额

　　从2004~2017年全球药物销售额前十排行榜可以明显看出，销量前10 的药物中生物药的比例逐年上升。(备注：红色背景为生物药)

2004~2017全球药物销售前十排行　　数据来源：EvaluatePharma，西南证券整理

　　再来看2018年全球药品的市场销售数据(数据截止2019.05月)，药王“Humira”销售额高达203亿美元，上市16年来累计为Abbvie贡献了千亿美元的销售额。仔细研读一下这份榜单很容就会发现：全球10大最畅销药物中除1个小分子药物以外，另外9个都是生物药，包括7个抗体药物和2个融合蛋白。

全球销售前10的药物中抗体药物占了70%

数据来源：Clarivate Analytics Cortellis

　　2018年全球销售前十药物中7个单抗药物分别为：阿达木单抗Humria(修美乐)、纳武利尤单抗Opdivo(欧狄沃，“O药”)、帕博利珠单抗Keytruda(可瑞达，“K药”)、曲妥珠单抗Herceptin(赫赛汀)、贝伐珠单抗Avastin(安维汀)、利妥昔单抗Rituxan(美罗华)、英夫利昔单抗Infliximab(类克)。

　　2014-2018年，全球生物药市场规模从1944亿美元增加到2618亿美元，由于多个重磅单抗药物专利相继到期，生物类似药也进入了更激烈的竞争格局。同时菜芽也注意到全球生物药市场分布中单抗是占比最高的类别。2018年，全球生物药销售额的55.3%由单抗贡献。

　　此外，全球销售额前十的药品中生物药的专利已经或即将到期的病种也占据了大半，具体情况如下：

主要生物药专利到期的情况　　数据来源：Clarivate Analytics Cortellis

　　当然，各大医药巨头也都没闲着，从下表的管线表也可以看出端倪，大家都在积极地布局各自单抗的研发管线。

Pfizer 、Amgen 、Merck 处于研发后期的生物类似物管线

　　癌症免疫治疗开启癌症治疗新篇章

　　当然，说起生物药就免不了要提到如今肿瘤治疗中最有前景的疗法——免疫疗法，美国科学James P. Allison 和日本科学家Tasuku Honjo就是由于对癌症免疫治疗做出了突出贡献获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

来源：诺贝尔官网

　　随着基础和临床研究的不断突破，人类对免疫疗法的认识也在不断加深，免疫疗法的适应症也在不断拓展，从一开始的主要阵地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫疗法进入了更加精准、联合、广谱的 2.0 时代。

T细胞免疫调节分子

　　特别是近年来阻断CTLA4、PD-1/PD-L1等免疫检查点分子从而增强T细胞杀伤活性、基于单链抗体(ScFv)的结构设计嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells，CART)等新型免疫疗法均在临床上取得了突出的疗效，被认为是最具前景的肿瘤免疫治疗策略。

　　不过，真正将PD-1和免疫疗法联系起这点，要归功于耶鲁大学著名华人科学家——陈列平教授。他发现肿瘤细胞表面的配体分子PD-L1会通过和PD-1相结合，从而抑制T细胞发挥作用，这对于后面使用PD-1免疫疗法治疗癌症，提供了重要的实验基础。

CTLA4、PD-1/PD-L1机理

　　2012年，Carl H.June使用CAR-T疗法治愈了6岁患白血病女孩艾米丽-怀特黑德(Emily Whitehead)，至今为止，Emily的癌细胞已经完全消失了7年。2013年，《科学》杂志将免疫治疗列为年度十大科学突破之首，这也让免疫疗法再次成为全球研发的热点。

　　PD-1单抗O药和K药对决

　　当然，菜芽这里并不想把榜单中的所有生物药都梳理一遍，本篇文章就以最具有代表性的O药与K药为例分析一番。

资料来源：J Clin Oncol ，Lancet Respir Med 2019

　　拿Keytruda和Opdivo来说，在上市后短短5年内就均迅速扩张各自的适应症。销售额也是一路飙升。2018年K药全球销售额71亿美元、O药售额75亿美元，均进入全球药物销售额排行榜前十。

全球已上市PD-1/PD-L1药物情况概览　　来源：方正证券研究所

　　目前，全球已有9款PD-1/PD-L1抗体获批上市，其中3款为国产创新药。此外，国内已有2款进口和3款国产PD-1单抗获批。Opdivo和Keytruda在市场上的成功也掀起了国内PD-1/PD-L1抗体研发热潮，目前已有31款产品进入临床阶段，预计未来将有更多国产PD-1/PD-L1抗体在国内获批上市。

PD-1/PD-L1抗体已获批适应症　　来源：方正证券研究所

　　这里也要特别提一下O药和K药在非小细胞肺癌的临床情况，对于O药和K药来说，肺癌是其主要的适应症，也是其主要销售额的来源。

K药和O药治疗非小细胞肺癌临床数据　　来源：中信建投证券研究发展部

　　说了全球的情况，下面就聊聊国内各个企业PD-1/PD-L1的布局情况，顺便聊聊这几个的研发管线情况。

　　二、国内PD-1/PD-L1市场情况

　　当然，全球的医药市场已成生物药为王的市场，并且各大巨头在各家生物药的新药研发、新适应症拓展方面也是投入了大量财力和人力，那么国内的情况怎样呢?

　　下表是2018年国内上市的国产创新药，可以看出生物药的比重也是占了三分之一，同时单抗类药物有两个：一个是君实生物的特瑞普利单抗，另一个就是信达生物的信迪利单抗。

2018年我国上市的部分国产创新药

2018 至今国内获批的单抗类新药、生物类似药情况

　　此外，2009-2018年1类新药的申报数呈上升趋势，并且从2016年开始生物药的增长速度加快，增速明显要快于传统化药的增长速度。

　　这里也可以看出，生物药的热度不只是在全球市场，国内医药市场也依然火热。

　　国内PD-1/PD-L1布局情况

　　阻断PD-1/PD-L1通路具有治疗多种类型肿瘤的潜力，也是时下最火的靶点。而国内的企业针对PD-1/PD-L1 信号通路的单抗类药物也有很多。

国内PD-1药物审批情况

5款国内上市的PD-1单抗适应症、价格、赠药情况　　来源：方正证券研究所

　　国内企业中除了恒瑞医药、君实生物、百济神州之外，在临床阶段的PD-1/PD-L1药物的竞争就更加的激烈了，具体见下表：

国内医药企业的PD-1/PD-L1进度　　资料来源：长江证券研究所

　　可以看出，国内布局PD-1/PD-L1的速度已经追上了国际大厂在国内的市场进度，并且布局的企业之多、适应症之广都是让人欣喜的。这也从侧面反映出国内生物药的研发实力在不断进化。预计到2020 年国内市场上可能会出现更多PD-1/L1 的国产产品。 此外，单抗联合用药也是现阶段的热点方向，国内企业也都在积极布局相应的方案以及临床的开展。下边就是国内主要PD-1/PD-L1研发企业布局的单抗联合用药临床开展情况：

资料来源：CDE，长江证券研究所

　　国内PD-1/PD-L1临床进展情况

　　下面我们主要看一下国内主要PD-1/PD-L1研发的临床情况：

　　1、恒瑞医药：卡瑞利珠单抗临床进展

　　在国内主要布局PD-1/PD-L1管线的企业中，恒瑞医药是创新药研发管线最丰富、获批创新药数量最多的公司。同时恒瑞医药在PD-1/PD-L1管线大适应症和联用上也全面领先。

　　其中，非小细胞肺癌一线单药处于临床期、非小细胞肺癌二线联用阿帕替尼方案处于临床期。针对肝癌，其一线联用阿帕替尼的方案也处于临床期，肝癌二线联合阿帕替尼/化疗处于临床期。

　　ASCO2019大会上最新报道的临床实验的结果情况：

恒瑞医药创新药研发管线情况

处于临床中后期的研发管线概览 资料来源：国信证券经济研究所

临床阶段研发管线 资料来源：国信证券经济研究所

　　2、君实生物：特瑞普利单抗国内临床进展

　　君实生物作为初创的生物科技医药企业，采取了差异化适应症的策略，研发管线基本均为新分子实体。

　　君实生物在肝癌辅助、肝癌新辅助、尿路上皮癌、鼻咽癌、三阴乳腺癌上临床进度领先，与其他国产龙头形成差异化竞争。此外，公司外部合作联用方案较多，如与石药集团白蛋白紫杉醇联合用于乳腺癌、与辉瑞制药阿昔替尼联合用于黑色素瘤，与和记黄埔索凡替尼联合用于多种实体瘤等。

来源：ASCO 2019，中泰证券研究所

君实生物创新药研发管线情况

　　3、信达生物：信迪利单抗临床进展

　　信达生物重点布局肺癌等大适应症。信迪利单抗于2018年就已经获批上市，这也是国产第二个抗PD-1创新药。

来源：ASCO 2019，中泰证券研究所

信达生物研发管线布局(临床阶段)

　　4、百济神州：替雷利珠单抗国内临床进展

　　百济神州率先布局PD-1耐药方案，联合Sitravatinib，适应症为肝癌、胃癌，目前处于临床1期。其他临床情况如下：

来源：ASCO 2019，中泰证券研究所

百济神州研发管线布局(已披露)

　　5、MSD、BMS、Roche三家临床进展

默沙东：帕博利珠单抗临床进展

百时美施贵宝：纳武利尤单抗临床进展

罗氏：阿替利珠单抗临床进展

　　国内主要PD-1/PD-L1企业销售团队情况

　　恒瑞医药销售实力是这几家企业中最强的，作为传统的肿瘤药销售强势企业，恒瑞具有丰富的医生医院渠道和学术推广经验，现有销售人员超过11000人，其中肿瘤事业部约4000名销售人员。

　　百济神州承接新基中国原有团队，2018年5月辉瑞中国前总裁吴晓滨加盟，销售团队扩张到300人以上，白蛋白紫杉醇、来那度胺、阿扎胞苷三个肿瘤科产品销售快速增长，2018年第三季度，销售额同比增长超过300%，环比增长约为35%，有望成为销售黑马。

　　信达生物目前销售负责人是刘敏，原罗氏肿瘤事业部负责人，具备丰富的肿瘤市场经验，团队中有大量罗氏医学部前员工，擅长学术和专业化推广。

　　君实生物目前销售负责人为韩净，原罗氏肿瘤大区负责人，具备丰富的肿瘤市场经验。

　　以上就是国内外PD-1/PD-L1国内外市场的格局情况，欢迎各位留言讨论。

　　参考来源:

　　1.《盘点全球重磅炸弹药物的销售额TOP20》药渡头条

　　2.《最新!2018年全球药品销售额Top100 》医药魔方

　　3.《2017年全球药物销售额TOP100》新康界

　　4.《新药篇：总览10年趋势，1类新药创新高;看2018年研发格局，恒瑞、复星、天士力…》药智网

　　5.《生物药：全球巨头深度布局、国内投资迎时代机遇》西南证券

　　6.《The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy》

　　7.《PD-1的天王山之战：泛肿瘤市场最大药》国信证券

　　8.聚焦生物类似药(2)：生物类似药 VS. 化学仿制药

　　9.2019全球生物类似物研发报告【全文】系列专题-1

　　10.《国产创新力量逐步崛起，多个 国产创新力量逐步崛起》中泰证券

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