一场新型冠状病毒(2019-nCoV)彻底打乱了所有人的生活节奏，而每天新增的病例数也让大家绷劲了神经，大家都在期盼着能找到一款特效药能够治疗冠状病毒肺炎。

2019新型冠状病毒结构

　　PS：关注公众号：mingyan_pharma，后台回复 “瑞德西韦” 获取文献、专利的文档

　　新型冠状病毒的相关文献

　　自从武汉最初报告出现SARS样病毒以来，2019-nCoV的致病性似乎比MERS-CoV和SARS-CoV弱。

文献来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2000929?query=featured_coronavirus

　　在2020年1月1日前，425例NCIP确诊患者中大部分(55%)与华南海鲜批发市场相关，而在此后发病的病例中，仅8.6%与华南海鲜批发市场相关。平均潜伏期为5.2天，潜伏期分布情况的第95百分位数为12.5天。在初期，倍增时间为7.4天。由一人传至另一人的平均间隔时间为7.5天，基本再生数估计为2.2。

武汉最早425个2019-nCoV感染肺炎确诊病例的发病情况

文献来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001316?query=featured_coronavirus

　　美国首例新型冠状病毒治疗案例

　　1月31日，发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一篇“关于美国首例新型冠状病毒(2019-nCoV)确诊病例”的论文让大家看到了希望，文章详细介绍了该患者就医、治疗以及临床表现。最引人注意的是，这名患者在接受了remdesivir的抗病毒药物治疗后，出现了大幅改善。

患者发病及住院日期列出的症状和最高体温

参考来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191?query=featured_coronavirus

　　吉利德公司的Remdesivir在中国的随机、双盲、对照III期临床研究启动，总样本量270例，入组轻、中度新冠肺炎患者，试验预期于2月3日开始，拟4月27日结束。

　　而近期也出现了一些抗病毒药物治疗新型冠状病毒肺炎的消息，如利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦(Remdesivir)等等。

　　PS：NEJM杂志为建立了一个冠状病毒的网页www.nejm.org/coronavirus，有需要的同学可以查阅，同时页面还附有供临床医师参考的重要资源链接。

　　Remdesivir专利、制剂文献

　　不过对于药研人员除了这些之外关注更多的就是瑞德西韦(Remdesivir)相关的化合物、制剂等研究资料的信息了。

　　这里介绍一下查询专利的技巧，现阶段我们收集到的信息只有Remdesivir、吉利德这些很简单的信息，这里我们可以从Remdesivir的化学信息入手我挖掘专利信息：PubChem网站：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

　　在这里我们能查到一些关于Remdesivir的专利信息，在8.1项下：

　　其中红色框的部分就是Remdesivir制剂相关的专利信息。从这里开始入手深入挖掘就能获得更多有用的信息。

　　Remdesivir化合物专利

　　Remdesivir最早化合物专利为WO2012012776A1，申请日2011.07.22，该类专利有效期为20年,计算日期从申请日开始，因此大约在2031年专利到期。

　　美国化合物专利为US2012027752A1、中国专利为CN103052631B

　　PS：一些技巧 (1)查询同族或者相关专利可以使用网站https://www.lens.org/，在这里可能方便的查询同族专利信息。

　　(2)这里做一个小科普中专利号的说明：专利文献种类标识代码，1位或2位，A表示发明专利申请公布，B表示发明专利授权公告，C表示宣告发明专利权部分无效的公告，U表示实用新型专利授权公告，Y表示宣告实用新型专利权部分无效的公告，S表示外观设计专利权公告或宣告外观设计专利权部分无效的公告。

　　Remdesivir的合成路线

　　通过文献检索，Remdesivir的合成和药化方面的数据发表于2017年，发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J. Med. Chem.上(J. Med. Chem. 2017, 60, 1648−1661)。

参考文章：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.6b01594

　　1.一代合成

　　该篇文献报道了该化合物 的一代和二代合成，首先我们来看一下该化合物的一代合成方法。首先是化合物15在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应(这里面有一个化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程)。化合物16接着进行氰基化反应，紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物，最终进行SFC拆分得到手性化合物。

　　2.二代合成

　　接着我们来看看该化合物的第二代合成，如下图所示。很明显一代的合成方法需要进行SFC拆分，很难大规模制备。二代的合成方法是手性合成，很好地避免了这一情况。第一步的糖苷化反应使用碘代物取代一代方法中的溴代物，并使用格氏试剂进行卤素交换，产率为40%，高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后，产率都有比较大幅度的提高，顺利得到化合物4。化合物4的邻位顺式双羟基通过保护，高产率顺利得到化合物21。化合物21与单一构型的22b进行反应，再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物。在这里单一构型的化合物22b显得尤为重要了。研究发现消旋的化合物22a在异丙醚作为溶剂重结晶的情况下，单一构型化合物22b很容易溶解在溶剂中，这一发现对整个路线的大量生产起到非常重要的作用。

参考文章：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.6b01594

　　Remdesivir制剂专利

　　上面我们提高Remdesivir制剂专利可以在PubChem网站查找到在美国的专利US2019083525，这里我们可以通过https://www.lens.org/查询到同族的专利，其中TW的专利可以方便大家阅读。

　　化合物Remdesivir在水性介质中相对不溶且化学上不稳定。在pH 约4至5之间的溶液中最稳定。在pH为4或以下时，化合物的溶解度增加。

　　注射用Remdesivir冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体。除活性成分外，冻干制剂还包含以下非活性成分：注射用水，磺丁基倍他环糊精(SBECD)和盐酸和/或氢氧化钠。SBECD是阴离子型高水溶性环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性、降低肾毒性等。

　　参考来源：二知了 化学科讯

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