固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。

　　1、美国溶出曲线相似性判定方法

　　FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。

　　1.1 非模型依赖法( Model IndependentApproaches)

　　差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independentapproach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolutionprofiles}。差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下:

　　其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。

　　相似因子( f2) 是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下:

　　其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品，后面统称为参比制剂) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。

　　1.1.1 差异因子和相似因子应用条件

　　①分别取受试制剂和参比制剂各12 片( 粒) ，测定其溶出曲线。取12 片( 粒) 进行测定是其统计学计算所必须的最小单位。②取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子( f1) 或相似因子( f2) 。③应在完全相同的条件下对受试和参比制剂的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同( 如15、30、45、60 分钟) 。④药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。⑤第一个取样时间点( 如15 分钟) 的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。

　　1.1.2 相似性判定

　　f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15，且f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性

　　1.2 模型依赖法( Model dependent Approaches)

　　早已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采取以下步骤:

　　①选择最适当的模型比较溶出度曲线相似性。建议采用的模型不多于三个参数( 如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型) 。

　　②根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。

　　③根据参比制剂拟合模型的参数变异性，设定相似区间。

　　④计算受试和参比制剂拟合模型参数的MSD。

　　⑤确定受试与参比制剂间溶出差异的90%置信区间。

　　⑥比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比制剂具有相似的溶出曲线。

　　2、日本溶出曲线相似性判定方法

　　日本《仿制药生物等效性试验指导原则》中试验制剂与参比制剂要比较四种不同溶出介质下的溶出曲线相似性。对于药物在四种溶出介质中的溶出量是有一定要求的，通常在规定的时间内，四种溶出介质中参比制剂至少在其中一个溶出介质的平均溶出量( 12 片/粒) 达85%以上。

　　试验制剂与参比制剂溶出曲线相似性是采用两种非模型依赖法—直接比较法和相似因子( f2) 法进行判定的。日本普通口服固体制剂与口服缓释制剂的比较方法是不同的，本文只介绍普通口服固体制剂比较法相关内容，详见如下:无论采用哪种判定方法，溶出曲线只要满足于下列任何一个判定要求，都被认为具有相似性。

　　2.1 参比制剂在15分钟以内平均溶出量达85% 以上时，试验制剂在15分钟以内平均溶出量也达85%以上; 或15分钟时，试验制剂与参比制剂( 以下简称“两者”) 平均溶出量的差在±15%范围内。

　　2.2 参比制剂在15～30分钟平均溶出量达85%以上时，选取参比制剂平均溶出量分别为60% 和85%附近的两个时间点，两者平均溶出量的差均在±15%范围内; 或f2因子大于42。

　　2.3 参比制剂在30 分钟内平均溶出量未达85%时，只要满足以下任何一个条件，仍可判定溶出曲线相似。

　　2.3.1 参比制剂的平均溶出量在规定时间( 药物溶出量达到85%的时间，如果达不到85%，酸性介质最长不超过2 小时，其它介质不超过6 小时) 内达85%以上时，选取参比制剂平均溶出量分别为40% 和85%附近的两个时间点，两者平均溶出量的差均在± 15%范围内; 或f2因子大于42。

　　2.3.2 参比制剂平均溶出量在规定时间内达50%以上但未达85% 时，选取参比制剂最终时间点和溶出量1 /2 所对应的时间点，两者平均溶出量的差均在± 12%范围内; 或f2因子大于46。2.3.3 参比制剂平均溶出量在规定时间内达不到50%时，选取参比制剂平均溶出量的1 /2 所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出量的差均在± 9%范围内; 或f2因子大于53。但是，规定试验时间内，参比制剂的平均溶出量低于10% 时，只以规定试验时间作为评价手段，两者平均溶出量差在± 9%范围内。

　　3、讨论

　　3.1 美国溶出曲线相似性判定方法分析

　　用于比较口服固体制剂溶出曲线相似性的方法很多。美国食品药品监督管理局( FDA) 推荐采用非模型依赖法差异因子(f1) 和相似因子(f2) 作为两条溶出曲线相似性的首选方法，并认为f1小于15，f2大于50 的两条溶出曲线具有相似性。差异因子(f1) 和相似因子(f2) 是运用统计学方法比较溶出曲线的差异性或相似性，通常采用其中一种方法就可对溶出曲线的相似性进行判断。相似因子(f2) 法的原理是基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价，认为试验制剂与参比制剂的累积溶出量差的平方和最小。此种评价方法可用于评价工艺或处方改变后溶出曲线的差异性，以及试验制剂与参比制剂溶出曲线的差异性。

　　差异因子和相似因子的优点：便于计算，可通过溶出量数据直接进行统计分析。

　　差异因子和相似因子的缺点：药品变异系数不宜过高，否则无法用于比较; f1和f2的数值与参与计算的溶出量取样时间点有较大关系，一般溶出量大于85%的时间点只能有一个; 溶出曲线方法既要有区分能力，又要避免过于灵敏，对于某些药品而言，建立一个能够反映药物特性的溶出曲线方法具有一定难度。

　　3.2 日本溶出曲线相似性判定方法分析

　　日本溶出曲线相似性判定方法主要有两种比较方式: 直接比较法和相似因子( f2) 法。

　　直接比较法是将试验制剂的溶出量与参比制剂的溶出量进行比较研究，对固定时间(h) 的溶出度数据进行统计分析，研究相似等效性。日本在其《仿制药生物等效性试验指导原则》中选取多个比较时间点( 多数为2个) ，在此时间点上比较试验制剂与参比制剂溶出量的差值。差值范围是根据最终溶出量决定的，最终溶出量大于85% 的差值范围为±15%，50%～85%之间的差值范围为±12%，小于50%的差值范围为± 9%，可见随着最终溶出量的减少，所允许的差值也相应减小。

　　相似因子(f2) 比较法日本取样时间点的设定与FDA 指导原则有所不同。FDA 指导原则中对取样时间点没有具体要求，而日本《仿制药生物等效性试验指导原则》为了弥补f2因子计算结果具有依存于比较时间点个数特性的缺点，规定了具体的比较时间点( Ta/4,2Ta/4,3Ta/4,Ta;Ta为参比制剂平均溶出量在85%附近的时间) 。但对于具体品种而言，不应完全拘泥于上述时间点，而应依据参比制剂实际溶出量的情况来进行适当的调整。

　　无论直接比较法还是相似因子(f2) 法本身都存在一定的缺陷。当采用直接比较法对溶出曲线进行判定时，由于制剂溶出速度的特性，若某个比较时间点位的数据略微超出所规定的范围，就做出“非相似性”的判断，是存在一定问题的。正是基于这样的考虑，日本《仿制药生物等效性试验指导原则》中才有了第二种判定方法—相似因子(f2) 法，从而减少误判现象的出现。但相似因子(f2) 法虽然综合全面的考虑了溶出行为间的差异，其结果具有依存于比较时间点个数的特性的缺点，日本又在《仿制药生物等效性试验指导原则》中规定了具体比较时间点弥补这一缺陷。

　　牛剑钊，林兰，张启明 中国食品药品检定研究院

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