在《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）中明确提出“提高仿制药质量”的改革目标，要求力争于2018年前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。

　　与同样作为仿制药生产大国的印度相比，我国仿制药的质量远低于印度，存在着与原研药不一致、同品种质量差异大等问题，不仅在国外市场接纳程度低，更会给公众用药安全带来隐患。

　　一致性评价作为药品注册改革的关键环节，已上升到国家战略高度。

　　国际上，英美日国家都曾对已经获得市场准入资格的仿制药的质量进行重新评价，淘汰不合格药品。在我国开展仿制药一致性评价之际，本文着重比较分析了日本与美国及我国的仿制药一致性评价研究要求和监管法规，供仿制药有关企业和监管部门参考。

　　评价对象

　　美日评价对象

　　日本曾前后进行过3次再评价，评价对象分别为：1967年9月30日前审批的药品；1967年10月1日－1980年3月31日之间获批上市的品种中新活性成分、新处方工艺、新适应证、新规格、新剂型；所有仿制药（主要是口服固体制剂生物利用度的差异）。

　　1989年，美国为了确定市场上的仿制药是否符合其产品质量标准开展了大量的评价工作，评价对象既有仿制药也有原研药。此次仿制药评价更像是一次大范围的仿制药质量抽查，结果只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准，这得益于1984年通过《药品价格竞争与专利期补偿法案》后监管制度不断完善以及仿制药审批要求不断提高。

　　我国本次评价对象及热点问题

　　我国本次开展的一致性评价明确评价对象为化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。其中原研地产化品种和改规格品种等作为评价对象引发业内热议，2017年4月，中国食品药品监督管理总局（CFDA）发布《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》，将一致性评价品种分为包括原研地产化品种和国内特有品种在内的6大类，并提出了具体要求。

　　原研地产化品种问题

　　原研地产化是原研企业在国内生产的品种，原料、辅料、生产线、生产管理体系、质量管理体系与原研均有可能与国外原研生产的不一致，质量也就很可能与国外原研存在差异。

　　所以笔者认为，原研地产化品种的一致性评价要求按照其上市后是否与原产国质量存在差异提出不同的要求。《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》也指出上市后未发生较大变更的，或上市后发生较大变更但经审评并不影响质量和疗效的，由CFDA审核和核查后，列入参比制剂目录；而上市后发生重大变更并与原产国相同产品质量疗效存在差异的，按照要求开展一致性评价。

　　国内特有品种问题

　　2018年1月30日，CFDA药品审评中心（简称“CDE”）发布《关于进一步做好289基药目录中国特有品种一致性评价工作有关事宜的通知》（简称《通知》），梳理了289目录中的盐酸小檗碱片等19个国内特有品种，并要求根据品种具体情况及相关要求进行评估，提出科学合理的评价方案。由企业选择重新展开临床试验证明其安全有效性，未选择重新展开临床试验的，国家食品药品监督管理总局对外公布其缺少有效性数据，不建议使用。

　　笔者认为国内特有品种大多为复方制剂或没有参比制剂，大部分是在新的药品注册审评制度之前注册的，有的甚至还是早期批准的地方标准，在后来地标升部标的过程中也无充分的药学研究和临床研究，但并不代表临床没有疗效，这在当下国家对数据规范性要求大大提高的环境下，我们必须提供可以被接受的证据链。

　　虽然相较于生物等效性，19个国内特有品种开展临床试验难度大、成本高、风险大，但对于品种的安全有效进一步确证是非常有意义的。

　　参比制剂的选择

　　美日参比制剂的选择

　　日本橙皮书要求参比制剂须满足以下其中一条：①开展了临床试验研究的原研药；②已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验的药品。在橙皮书中分别以“*”，“＋”表示。

　　美国的橙皮书中描述，参比制剂是指已上市药物列表中经美国食品药品监督管理局（FDA）确认可作为仿制药与之进行治疗等效性评价时参照的标准物质，在上市药品名单中以“＋”表示。

　　橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比制剂，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。

　　某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为参比制剂，就要递交公民请愿书。申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。

　　我国参比制剂的选择和热点问题

　　CFDA发布的公告《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号）中指出：参比制剂首选国内上市的原研药品；若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可选用在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致；若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美、日上市并被列为参比制剂。

　　截至2017年8月20日，平台共接收2018年年底前须完成仿制药质量和疗效一致性评价品种（以下简称“289品种”）总计3099条（占总数53.3%），289品种中共有47个品种未备案。截止2018年2月14日，CFDA共发布13批仿制药参比制剂目录。

　　笔者认为对于难确定参比制剂的品种药应具体问题具体分析，比如改规格、改剂型、改盐基的仿制品种建议选择原研同品种其他规格为参比制剂，以相同剂量给药，进行人体生物等效性试验。

　　原研企业转移多产地或者多持证商的品种建议参照《已发布参比制剂有关事宜说明》进行选择参比制剂。

　　一致性评价的方法要求

　　美日一致性评价的方法要求

　　日本监管当局对一致性评价的方法根据申请注册认证的时期不同，1995年4月以后申请的口服固体制剂，申请批准时已经强制要求进行溶出试验、生物等效性试验和稳定性试验，不再进行单独的质量再评价和橙皮书的收录，而对于1995年4月之前仿制药要求必须与原研药进行溶出等效性试验。

　　所以PMDA发布的指导原则中指出通过溶出曲线评价仿制药与原研药质量的一致性并不意味着日本不采用生物等效性试验评价一致性，而是在仿制药上市审批时已经开展过生物等效性并提交过试验数据。

　　FDA药审中心（CDER）下属的仿制药办公室（OGD）指出生物等效性是评价仿制药与原研药的金标准。

　　FDA推荐的一致性评价方法优先考虑程度从高到低排列如下：①药代动力学法；②人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成分，或其代谢产物的浓度与时间的关系；③药效法；④临床试验法；⑤FDA认可的任何其他用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

　　FDA于2004年1月起在其网站上建立了“固体制剂溶出曲线数据库”，用于指导仿制药质量的评价及减少生物等效性试验的失败率。不同于日本规定4条曲线的方法，美国考虑制剂在体内吸收部位及如何反映生产工艺变化或者溶解度来确定选取其中一条最能评价制剂质量的溶出曲线。

　　国内一致性评价方法要求

　　国内要求药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由CFDA另行公布。

　　开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。CFDA官网《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》对一致性评价品种6大类分别做了具体要求。

　　笔者认为在进行生物等效性试验前进行详尽的体外溶出比对研究能最大限度地提高生物等效性试验的成功率，同时通过对体外溶出度的严格要求，能增加仿制药在年老患者、体质虚弱患者体内获得较高生物利用度的概率。两项指标的一致性评价体内外结合，互相支持验证，能促使仿制药研发不断深入、质量不断提升。

　　生物等效性试验豁免

　　美日生物等效性试验豁免要求

　　FDA发布了基于BCS的生物等效性豁免规定，帮助企业对于BCSⅠ类和BCSⅢ类的药物申请生物等效性豁免提供了依据，但截至目前只有6个口服制剂为基于BCS获得了FDA的豁免。而其他获得生物等效性豁免的口服制剂多因其长期临床安全性数据的积累或者多规格豁免。日本还未颁布基于BCS的生物等效性原则。

　　国内生物等效性试验豁免要求

　　对于普通口服常释制剂，当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间，即可豁免。

　　2017年11月CDE发布“关于公开征求《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》意见的通知”，该名单涉及43个豁免生物等效性品种和13个简化生物等效性品种。

　　此豁免名单主要包括了6个胃肠道局部作用药物（蒙脱石散、酚酞片、碳酸氢钠片）、电解质平衡用药（口服补液盐散Ⅰ/Ⅱ、聚乙二醇4000散）和7个难以开展生物等效性试验的内源性物质的品种，还包括了毒性大不宜开展生物等效性试验的环磷酰胺片及FDA和（或）EMA推荐的生物等效性豁免品种。

　　至于基于BCS分类进行生物等效性豁免的品种，在BCS分类测定的环节较多且价钱昂贵的现状下，企业需要用药学方法评价一致性并自证BCSⅠ或Ⅲ类是很有挑战性的。

　　结论

　　本次一致性评价政策从改革目标做到了实施的细则和指导原则，切实的为提高仿制药质量提供了指导和依据，充分体现了我国药监对公众用药健康的关注。

　　总体来说，此次一系列一致性评价的法规和技术指导原则的发布，凸显出CFDA对于仿制药疗效一致性的重视，将是我国仿制药质量重大提升的契机，也将提升作为主体责任人的制药企业的整体水平，真正做到仿制药和原研药的一致性，保证居民用药可及性和安全性。

　　文章来源：《中南药学》

　　原标题：《国内外仿制药一致性评价的研究及监管要求》

　　作者：苏娴（国家食品药品监督管理总局药品审评中心） ，高云佳（北京大学医学部 中医药现代化研究中心）

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