仿制药不仅可以降低医疗费用，还可以提高药品可及性，但由于一些历史原因，目前我国仿制药存在部分低水平重复仿制问题，为了改善这一局面，政府出台了一系列相关政策法规来提高我国仿制药准入门槛与质量，促进制药业结构调整，提高国际竞争力，而仿制药一致性评价正是其中的关键步骤。

　　我国一致性评价相关政策现状

　　1984年，美国大约有150种无人认领的专利到期药品，于是有了仿制药的概念，新厂商只用证明其生产的药品与原研药品生物等效就可以仿制上市。

　　仿制药品在我国医药市场上占据了很大的市场份额，同时,其质量参差不齐且同质化竞争严重的现象对我国制药行业的发展以及患者用药安全造成了不良影响。

　　为了密切监控仿制药的质量，提高药品质量标准，促进产业升级，我国在2012年发布的“十二五”规划中首次提出要分时期、分阶段开展仿制药一致性评价，随后发布的政策中明确临床经常使用和基药目录中的仿制药是主要评价目标，并发布具体的评价时间表。

　　在2016年提出一致性评价工作有时间限制，比如289目录内品种通过评价时间原则上是2018年底，其他品种在首家通过评价之后的3年内也应通过一致性评价，否则取消批准文号，不予再注册，但在实际执行的过程中遇到了很多困难。

　　根据实际情况，原国家食品药品监督管理总局在2018年第102号文件中提到要合理调整时限，时间要随质量变化，不再设定2018年底大限，如果药品是临床上缺少的必要品种，还可以申请延期。

　　我国一致性评价政策可以划分成三个阶段（表1）。

　　第一阶段是启动阶段：2012～2014年，仿制药一致性评价由2012年“十二五”规划提出，为分时期和分阶段评价奠定了基础，于2013年正式推广，但是由于缺乏确定的评价体系导致评价工作处于停滞期；

　　第二阶段：2015～2016年，全面开启一致性评价工作，这一时期有两个重要的文件出台，2015年《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发（2015）44号）文件对一致性评价工作产生推动作用，提出要加快评价工作进度，2016年《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发（2016）8号）文件明确评价的具体目标与时间，一致性评价才正式开始实施；

　　第三阶段是2017年以后，为政策突破期，其中2017年《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）文件对一致性评价相关事项进行了详细说明，更好地指导评价工作的开展，随后还发布了注射剂的征求意见稿，注射剂的一致性评价工作在2020年正式启动。

　　从2012年至今，我国对一致性评价工作越来越重视，各项政策法规不断出台，一致性评价体系逐渐完善，越来越科学规范，从评价方法、参比制剂、临床试验等方面不断细化，为企业提供指导。

　　评价方法从主要是体外溶出度试验变为以生物等效性（BE）试验为主，而对于满足BE豁免政策的品种可以不进行BE试验而是采用体外试验如体外溶出度等来证明生物等效性，并且出台了仿制药参比制剂目录，评价对象也逐步从289目录内品种扩展至上市时间在新注册分类实施前的仿制药。

　　我国仿制药一致性评价政策环境现状

　　参比制剂目录陆续出台

　　参比制剂对整个评价过程的成功起着非常重要的作用，因为无论是仿制药研发还是一致性评价，均以被仿制药即参比制剂为标准进行的。一旦参比制剂选择错误，那么后期所有的投入都将付诸东流，不仅是资金的损失，还有时间的浪费。

　　可以这样说，参比制剂的选择影响着一致性评价工作的成败。

　　目前参比制剂的选择方式有两种：一是企业提出申请，药审中心进行审核再经过专家委员会咨询审议后公示发布；二是药审中心进行推荐，同样审议后公示。

　　前一种方法是考虑到我国仿制药企业能力与技术水平参差不齐，确定统一的参比制剂比较难，但是对于企业而言会更倾向于选择水平较低的参比制剂进行研究，并不能达到提高仿制药准入门槛和质量与疗效的目的，也没有达到促使产业升级与行业技术水平提高与创新的目的。

　　原国家食品药品监督管理总局于2016年5月发布了《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）文件，而在2019年3月国家药品监督管理局发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）后，2016年第99号文件同时废止，按照新出台的25号文件选择和确定参比制剂。

　　对于参比制剂的选择，公告明确要求首选国内上市的原研药或国际公认的药品，其次是在美日欧等上市并列入参比制剂目录的药品。

　　为了方便及时了解到上市药品的信息，我国于2017年建立了《中国上市药品目录集》，收录了安全有效和质量可控的药品，并且确定标准制剂与参比制剂。

　　据米内网数据显示，截至2020年6月，参比制剂备案数据库拥有5197条数据；参比制剂目录在国家药监局官网上共公布了28批，3925个品规，289列表中189个品种已明确参比产品，尚在研究中的有149个品种（涉及国内特有15个品种与改规格、改剂型以及改盐基等“三改”品种23个），39个品种（涉及国内特有品种7个）不推荐参比制剂。

　　对于国内特有品种与“三改”品种，发布了相关的国内特有品种的评价建议和“三改”技术指南，对于参比制剂难以找到或不能确定的品种应根据相关法规进行临床试验。

　　从公布的参比制剂目录中，可以更清楚地看到各种剂型中片剂最多，其次是注射剂与胶囊剂，随着目录公布数量的增加，2019年6月第21批次的目录中第一次出现注射剂，其后注射剂数量越来越多，其一致性评价工作也在2020年全面展开。

　　各地临床试验机构数量不平衡

　　在临床试验机构实行备案制之前，我国有1万多家2级以上以及2000多家3级和更高级别的医疗机构，但只有600多家能进行药物临床试验，其中只有100家能进行BE/I期试验。

　　面对289目录中289个品种所涉及了17740个文号需要进行一致性评价，可开展BE试验的机构的数量远远不够，临床资源短缺也成了当时一致性评价所面临的大问题。

　　2018年国家药品监督管理局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号），该公告标志着临床试验机构备案制管理时代的到来，备案制允许合格的机构进行临床试验且并没有数量限制，这有助于解决临床试验机构短缺问题，加快临床试验进程，提高临床研究质量。

　　据米内网数据显示，截至2020年8月，中国临床试验机构数据库拥有1510条数据，具体分布见表2，可以看出我国具有临床试验资格的机构大部分集中在北京、上海、广东、江苏等地区，而中西部地区的机构数量相对少，各地临床试验机构数量差异明显。

　　除了临床试验机构数量短缺之外，进行BE/I期临床试验的机构（主要集中在北京、上海、广东等地）执行与完成的试验项目数量不一致。同时因监管机构对试验数据的严格审查与试验风险的增大，导致可开展BE试验的医院接受BE/I期项目意愿并不强烈，相比BE试验，医院进行医疗服务效益更高，且不会因为出现风险而影响医院的声誉与其他临床试验开展。

　　政策推进进展不一

　　我国所有地区正式进行一致性评价工作，但推进程度不一，开展的相关活动与鼓励政策也有所差别。

　　在华东地区，上海尝试采取多方合作，通过企业与医院的优势互补，助力一致性评价工作的开展，江浙地区通过座谈会与培训，进行摸底调研，落实一致性评价工作；华北地区，天津建立了综合研究中心，其余大多数都开展了培训班；华中地区的3个省份公布了相关政策与实施方案；西南地区也进行了不同程度的培训与调研。

　　目前一系列协同政策已经制定，鼓励企业开展仿制药一致性评价，主要分为三个方面：优先采购、医疗保险支付与财政支持。

　　优先采购：对于通过评价的仿制药优先考虑集中采购药品；医疗保险支付：加快建立基本药物按通用名制定支付标准，原研药与仿制药可相互替代，并不进行区别对待；财政支持：通过评价的企业满足特定条件下可以申请技术改造资金、中央基建资金与产业资金等资金支持。

　　除此之外，国家药品监督管理局公布已经通过评价的品种，并将其纳入《中国药品上市目录集》，允许企业在药品的说明书和标签中标注“已通过一致性评价”的信息。

　　各地的鼓励政策也不同，湖北出台奖补政策，无论其质量水平如何，只要通过评价就与原研药一视同仁；浙江对通过品种可以不受一个品种两个品规的限制；安徽一个品种可获得100万奖励，鼓励研发和提供仿制药；四川省采用加快制定医保药品支付标准，优先最高可获200万元补助，对于通过一致性评价的品种有“替代使用”“优先使用”“合理使用”3种用法。

　　不同的政策与政策支持也是企业进行一致性评价的重要影响因素。

　　通过对不同省份的协同政策进行梳理可以发现，许多通过评价品种与原研药物具有相同的待遇，公平竞争和直接挂网，上海与宁夏等地采取自主议价的方式，说明各地都在为仿制药一致性评价创造政策红利，促进一致性评价推进实施。

　　其中国家组织的药品集中采购是采取以量定价、换价的采购制度，2018年底，药品集中采购中“4+7招采模式”在我国4个直辖市与7个城市的公立医疗机构中进行，此次采购中标的25个药品品种的中选价与2017年同种药品的最低采购价格相比，平均降幅达52%，部分中标药品的降价幅度达90%以上，可见降价效果非常显著。

　　药品集采与试点范围在2019年9月进一步扩大，随后又公布了第二批集中采购药品目录，本次集采平均降价幅度达到53%，最高降幅达到93%。

　　仿制药一致性评价进展分析

　　截至2020年7月3号，通过仿制药一致性评价的药品已达167个品种（不包括视同通过仿制药一致性评价的品种），575个品规，涉及到235家企业。其中在289目录内的有75个品种，345个品规，涉及182家企业，不属于289目录的有92个品种，230个品规，涉及101家企业。（本部分数据更新至2020年7月3号，数据来源：米内网）

　　通过一致性评价仿制药289目录内外的分布情况

　　截至2020年7月3日，通过一致性评价的167个仿制药品种中属于289目录内的有75个品种，占比44.91%，而非289目录内的仿制药品种有92个，占比55.09%（图1）。

　　虽然基于一致性评价实际执行情况，2018年底大限已经取消，但289目录内品种是原基本药物目录中的化学口服固体制剂，其用量大、使用广泛，可满足群众基本用药需求。因此我们还应加快289目录品种通过一致性评价的脚步，对于评价进展缓慢或企业放弃评价的品种要加大资金和技术引导力度，保障人民用药的可及性。

　　已通过一致性评价的药品中非289目录内的仿制药品种有92个，占比55.09%，品规有230个，占比40.00%。

　　2018年12月28日国家药监局发布《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》（2018年第102号）中提出：2018年版的基药目录已从2018年11月1日起实施并建立动态调整机制，实现与一致性评价的联动；通过评价的品种优先纳入目录，未通过品种将逐步调出目录，不再对纳入基药目录的品种的评价时限作要求。

　　通过一致性评价的药品品种及品规情况

　　通过一致性评价的药品品种及对应品规情况见图2。

　　苯磺酸氨氯地平片通过的品规最多，现已通过27个；其次是阿莫西林胶囊与盐酸二甲双胍片，有26个品规通过了一致性评价；排名第三的是对乙酰氨基酚片与蒙脱石散，有14个品规已通过一致性评价。通过品规数最多的前三名的品种都属于289目录内品种。此外有38个品种只有2个品规通过一致性评价，63个品种各只有1个品规通过一致性评价。

　　从通过一致性评价的品种对应的品规与企业数量情况来看，通过评价品种对应生产厂商最多的是苯磺酸氨氯地平片品种，目前为止已有27个品规、27家企业通过了该品种的一致性评价；排名第二的品种是盐酸二甲双胍片，该品种已有26个品规、25家企业通过一致性评价；第三名为阿莫西林胶囊，该品种已有26个品规、18家企业通过一致性评价。

　　根据统计数据显示，目前有83个品种均只有1家企业通过一致性评价，说明我国现有83个品种是独家通过一致性评价的品种，如甲磺酸伊马替尼片，该品种目前只有江苏豪森药业集团1家通过。

　　对于这83个独家通过的品种来说，由于其竞争力小，在集中采购中的降价幅度并不明显，与此同时，独家品种的现有市场份额占比较小，可能瓜分原研药市场以及抢占未通过一致性评价药品品种的市场，未来市场增长空间潜力较大。

　　结论与政策建议

　　通过上述对我国仿制药一致性评价政策环境的现状与进展分析发现，围绕着评价工作相关环节的政策不断出台，以及一致性评价的协同政策不断完善，一致性评价工作已经步入正轨，通过评价的品种数量也逐步增加，一致性评价初见成效，但在政策方面仍需进一步推进。

　　目前已经初步建立属于我国的“橙皮书”（《中国药品上市目录集》），通过一致性评价的药品品种会陆续收录到目录集中，不再分批次进行公告，并以数据库的形式实时更新，对于参比制剂目录，会对其进行滚动更新，根据实际情况变动进行勘误更新处理。

　　在完善参比制剂目录的同时，还应注意购买参比制剂困难的问题，对于境外参比制剂的购买应该加快由政府部门组织构建的参比制剂购买平台建设，降低企业参与一致性评价的成本，同时还需要简化审批程序，减少等待时间。

　　临床试验机构由认证改为备案制一定程度上缓解了临床资源的短缺问题，但是放开之后对临床试验的要求更高，从事前认证变成全过程监管。

　　加强临床试验中安全性报告上报制度，保护受试者权益。对于进行BE试验较多的区域要加强日常监管的力度与企业违法成本，对于临床机构资源较少的地区应加大机构建设的力度，加强资源共享和技术指导，做到各地区均衡发展。

　　简化审批程序缩短上市时间，提高仿制药国际竞争力。除此之外应扩大信息透明度，建设高水平的临床试验数据库，及时对信息进行更新，公开药品审批与监督的相关信息，发挥社会监督作用提高试验水平与效率，同时还要加强对体外溶出度技术的研究，为以后的药品日常监管等方面提供技术支持。

　　对于这些激励机制要关注实际的执行落地情况，优先采购的品种要关注其实际临床使用情况，医保目录灵活建立动态调整。

　　就医疗保险支付而言，对已通过评价的仿制药与原研药同等对待，采取相同的支付标准，不仅与国家深化医药卫生体制改革的方向和国际医保支付发展的大趋势一致，也是出于医保基金控费的实际需要，并鼓励许多制药企业积极开展一致性评价，加快仿制药一致性评价的进程，提高我国仿制药的整体水平。

　　对于资金支持方面，建议应在一致性评价项目的整个开发周期中逐步提供支持，以实现更好的连续性，同时地方政府在提供资金时需要加强持续服务、协调和及时整合相关资源为在一致性评价工作过程中有困难的品种提供帮助，提高企业积极性。

　　2002—2011年的中国市场数据分析表明，非专利原研药与仿制药的平均价差约为40%，未来10年，许多专利药物将会失去专利保护，一些主要疾病的治疗转向仿制药，这对我国制药企业而言将带来更大的机遇与挑战。

　　仿制药一致性评价一方面促使企业对药物进行深入研究，不断提高仿制药质量，实现与非专利原研药进行替代，另一方面还能促进我国制药产业升级，为中国制药业的快速发展起到积极的推动作用。

　　文章来源：《中国药物评价》

　　原标题：《我国仿制药一致性评价政策环境现状分析》

　　作者：胡宇，宗欣，于淼，李勇（中国药科大学国际医药商学院，南京 ；国家药品监督管理局信息中心，北京）

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