复杂仿制药的市场巨大，将这种仿制药推向市场的成本很高，该领域的仿制药竞争者较少。另外，由于复杂的仿制药主要用于治疗慢性和危及生命的疾病，仿制药生产商对这一细分市场表现出很高的兴趣。

　　FDA面对复杂仿制药（又称非生物复杂药物，non-biological complex drug，NBCD）的质疑和挑战，采取了一些积极的响应措施，并获得了阶段性进展。由于FDA定义的复杂仿制药包含天然来源的复杂活性成分，例如来源于猪肠的依诺肝素钠注射液，或口服植物药“crofelemer”等，其复杂仿制药的研究思路有可能为中药同名同方药技术评价提供参考。

　　因此本文从两方面对FDA复杂仿制药的现状进行分析：①复杂仿制药的药物等效性、生物等效性技术评价的可行性。②FDA面对复杂仿制药质疑和挑战的应对策略。

　　FDA复杂仿制药的概况

　　“即将发布的针对特定药品的通用仿制药开发指南”给出了“什么是复杂仿制药”的相关概念说明。

　　复杂仿制药产品包括：

　　①复杂的活性成分［例如肽、高分子化合物、原料药（API）的复杂混合物、天然来源的成分］。

　　②复杂的配方（例如脂质体、胶体）。

　　③复杂的递送途径（局部作用药物，例如皮肤病产品和复杂的眼科产品以及耳用制剂，可配制成悬浮液、乳剂或凝胶剂）。

　　④复杂剂型（例如透皮药、定量吸入器、缓释注射剂）。

　　⑤复杂的药品器械组合产品（例如自动注射器、定量吸入器）。

　　具体实例有：复杂的活性成分依诺肝素、盐酸考来韦仑等；复杂的配方盐酸阿霉素（脂质体）；复杂的递送途径洛替泼诺依特博酸酯眼药悬浮液；复杂剂型罗替戈汀（透皮贴剂）；复杂的药品器械组合产品Mometa-鼻腔喷雾。

　　该指南的网页还显示了针对复杂仿制药产品计划中新产品特定指南（Product-Specific Guidance，PSG），以及针对复杂仿制药产品的计划修订PSG信息。可以看到，FDA已将2012年批准的植物药“crofelemer”列入新的产品特定指南计划。

　　对于复杂仿制药，难以证明与参比制剂在药物等效性和生物等效性方面等效，这是由于分子结构的复杂性以及与之相关的新颖性。因此，需要额外的研究来证明这种相似性。

　　可以说，复杂仿制药的批准也具有简单仿制药和生物仿制药的特征，详见表1。

　　由表1可知，证明复杂仿制药的药物等效性和生物等效性的难度大于普通仿制药以及生物制品。

　　FDA收到的关于推进复杂仿制药开发的建议

　　2017年12月，美国政府问责局（Government Accountability Office，GAO）发表了一份报告“仿制药：FDA应该公开发布和修订非生物复杂药物指南的计划”。该报告仅针对非生物复杂药物NBCD，探讨了其复杂的特性、FDA的计划、行业利益相关者的观点和普遍存在的问题。

　　对于这种非生物复杂药物，其物理或化学特性的表征因药物活性成分或制剂的复杂性而变得困难。

　　GAO通过检索文献总结出NBCD仿制面临的挑战，并列出了可考虑采取的解决措施，在此基础上与利益相关者（例如仿制药研发人员、文献作者、FDA工作人员）进行了充分的探讨，得到一份含合理建议的报告，报告的内容包括以下4个方面。

　　NBCD仿制面临的挑战

　　1、证明药物等效性（药学上的等效性）

　　复杂仿制药的药物等效性包括相同的有效成分、相同的药物含量（强度）、相同剂型、相同的递送途径。

　　根据GAO查阅的文献，如果无法完全表征药物的结构和其他特性，则在NBCD的情况下很难证明参比制剂和仿制药的活性成分是等效的。

　　在后续与利益相关方的探讨可知，业界对于能否以现有科学方法证明药物等效性存在分歧；FDA认为，证明这种等效性可能具有挑战性，随着科学的发展，当前正在挑战的问题将来可能不再是挑战。

　　2、证明生物等效性

　　复杂仿制药的生物等效性包括给药后吸收速率和吸收程度无明显差异，在类似条件下以相同摩尔剂量给药时可在药物作用部位获得。

　　根据GAO查阅的文献，由于传统的生物等效性测试（测量血浆中的药物浓度）可能无法反映出药物性能，因此很难证明仿制药NBCD在与参比制剂相同的时间内提供了相同数量的活性成分。

　　在后续与利益相关方的探讨可知，业界表示可以尝试克服这一困难；FDA认为，在使用常规生物等效性方法分析NBCD的药物时，证明NBCD仿制药的生物等效性可能具有挑战性，但表示可以依靠其他方法。

　　具体来说，FDA法规提供了FDA可以评估血浆浓度以外的生物等效性的5种方法。替代方法包括比较其他体液中药物的浓度以及比较患者对2种产品的反应的临床数据。

　　此外，不需要仿制药研发者在人体中进行测试以证明所有药物的生物等效性。例如，对于直接注射到血液中且具有与参比制剂相同浓度的相同活性和非活性成分的溶液，生物等效性被认为是相同的。

　　天然来源的依诺肝素钠注射液仿制产品等效性评价

　　在FDA批准的复杂仿制药产品中，选取天然来源的复杂仿制药依诺肝素钠注射液进行举例说明。依诺肝素钠注射液（enoxaparin sodium injection，Lovenox）来源于猪肠，首个仿制药获批时间为2010年，截止到2017年已有3个仿制药由FDA批准上市。

　　对于依诺肝素钠注射液的仿制产品，FDA从以下几个方面对其进行等效性评价：

　　①通过较全面的化学表征数据来确定是否等效。

　　②通过评估生物学测定中的其他数据来确认活性成分的相同性，从而补充了特征数据。

　　③考虑了来自动物模型和其他测试的数据以评估杂质，以确认该仿制产品的免疫原性风险不超过参比制剂。

　　④由于这种药物是直接注射使用，故放弃了对其体内生物等效性的证明要求。

　　复杂仿制药等效性评价监管科学研究项目的示例

　　FDA建立了《仿制药使用者费用修正案》（Generic Drug User Fee Amendments，GDUFA）监管科学研究计划，以支持促进仿制药开发的项目。从2014—2017年的每个财政年度，FDA都将“复杂产品的等效性”列为GDUFA监管科学研究重点。研究项目的示例详见表2。

　　由表2可知，FDA的监管科学研究多聚焦于高风险制剂（注射剂、眼用制剂）或复杂制剂（微粒、脂质体）。

　　FDA承诺每年举办一次公开研讨会，以征求业界对GDUFAⅡ（2018—2022）监管科学研究计划的意见。利益相关者大部分对这些监管科学课题表示支持，并表示期望FDA开放实施利益相关者对特定研究活动的建议。

　　GAO给FDA的建议

　　①为了增加透明度，FDA应发布非生物复杂药物的新产品特定指南的计划。②为了增加透明度，FDA应发布对非生物复杂药物的现有产品特定指南进行重大修订的计划。

　　FDA为增加复杂仿制药的可及性所做的努力

　　2020年复杂仿制药科学研究计划

　　FDA的仿制药办公室（Office of Generic Drugs，OGD）共同进行内部和外部研究，以对此类复杂仿制药进行评估。通过举办与行业利益相关者共同探讨的公共研讨会，并举办网络研讨会及培训会议，进一步增强业界对于复杂仿制药研发和评估的理解。

　　FDA制定的《2020财年仿制药使用者费用修正案（GDUFA）科学与研究优先措施》，包括以下5个方面。

　　1、复杂的活性成分、配方或剂型

　　①改进用于分析复杂活性成分中化学成分、分子结构和分布特征的高级分析。

　　②改善粒径、形状和表面特性，以支持悬浮和胶体药物产品在治疗上的等效性证明。

　　③建立计算机预测、体外和动物模型，以评估制剂的免疫原性风险或仿制药中的杂质差异。

　　④为长效可注射药物开发预测性体外BE方法，包括鉴定这些产品的关键质量属性（CQA）。

　　⑤开发更好的方法来评估仿制固体口服阿片类药物的滥用情况，包括体内鼻研究的体外替代方法。

　　2、复杂的递送途径

　　①通过复杂的递送途径（例如鼻腔、吸入、皮肤、眼用）改善基于药物的生理学药动学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型。

　　②在所有局部皮肤病学产品中扩展基于表征的BE方法。

　　③在所有非溶液性眼科产品中扩展基于表征的BE方法。

　　④开发一种更有效的替代方法，替代吸入性糖皮质激素在1秒内使用强制呼气量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）的可比较的临床终点BE研究。

　　⑤为局部作用的鼻用产品开发可比较的临床终点BE研究的替代方案，这些产品对局部递送的差异更具预测性和敏感性。

　　3、复杂的药物器械组合

　　①评估用户界面（user-interface）中与参比制剂（reference listed drug，ＲLD）的已识别差异对复杂的仿制药物器械组合产品的治疗等效性的影响。

　　②为器械性能比较制定标准，以支持通过体外方法进行BE演示并消除对体内BE的需求。

　　4、BE和治疗等效性评估的工具和方法

　　①改善定量药理学和BE试验模拟，以优化复杂仿制药产品的BE研究设计。

　　②整合预测溶出度、PBPK和药动学/药效学（PK/PD）模型，建立仿制药生物等效性标准。

　　③扩展对非专利药物中辅料作用的科学理解，以支持将3类生物豁免的生物制药分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）扩展到药物配方差异大于FDA指南中当前建议的产品。

　　④开发方法和集成技术解决方案，使FDA可以利用大数据集（例如生物等效性研究报告、电子健康记录、替代/使用模式、药物安全性数据和药物质量数据）来支持监管决策并改善仿制药替代品的上市后监管。

　　5、待研究的项目

　　在以上4个研究方向的基础上，进一步细化了具体的待研究项目，并使每个待研究项目可对应到上述4个研究方向的相关条目，详见表3。

　　2019年复杂仿制药科学研究报告

　　根据FDA在2019年度对于复杂仿制药的研究成果可知，每个研究领域的与业界合作的研究课题、FDA内部研究课题、新发布或修订的产品特定指南或一般指南、发表的文章、会议海报及ppt交流等信息，详见表4。

　　由表4可知，从设立的课题来看，以下几个方面为重点研究领域：吸入和鼻腔给药、局部作用的基于生理的药动学模型、口服吸收模型和生物等效性、定量临床药理学、局部皮肤用药。

　　复杂仿制药2019年度工作进展

　　根据FDA2019年仿制药年度报告可知，关于复杂仿制药有以下信息：

　　①2019年批准了110种复杂仿制药，占仿制药产品批准总量的11%。

　　②发布了269种复杂仿制药的产品特定指南（新的和修订的），在2019年发布的PSG中有一半以上用于复杂产品。

　　③发布了1个工作程序文件《评估和指导产品开发和提交前的ANDA会议》。

　　④召开了1个2019年复杂的通用药品开发研讨会。

　　⑤发布了1个新网页“即将发布的针对特定药品的通用仿制药开发指南”，以描述FDA计划在未来12个月内发布复杂药物产品（由GDUFAⅡ承诺书所定义）的新的和修订的PSG，该网页回应了GAO的报告———要求FDA宣布其发布和修订复杂仿制药产品PSG的计划。

　　结语

　　通过分析FDA收到的来自GAO对复杂仿制药的分析报告，以及FDA应对复杂仿制药的科学挑战所做的努力，可得以下信息：

　　①证明复杂仿制药的药物等效和生物等效具有一定难度。

　　②FDA面对复杂仿制药的科学挑战，在监管过程中大力推动科学研究，推动的方式包括制定科学研究计划，确定研究的重点领域，设立课题，总结年度科学研究成果（新发布或修订的指南、发表的文章），加强与业界的沟通交流（与业界进行课题合作、举办网络研讨会及培训会议）。

　　③基于一系列的科学研究，2019年批准的复杂仿制药数量达到100种以上。

　　从FDA复杂仿制药的研究现状来看，中药同名同方药所涉及的药物等效性及生物等效性评价存在一定难度，尚需更多的专家学者关注并参与研究工作。

　　从FDA面对复杂仿制药质疑和挑战的应对策略来看，同名同方药或中药新药技术评价所面临的难点，可考虑应用监管科学的研究思路，确定重点研究领域，充分与业界、学界互动，共同攻克难题。

　　文章来源：《中国新药杂志》

　　原标题：《FDA 复杂仿制药的监管现状研究》

　　作者：孙昱，徐敢，汪祺

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