从事药品生产活动，应当严格遵守药品生产质量管理规范（Good Manufacture Practice，GMP）的要求。GMP是药品生产和质量管理的基本准则，世界上大多数国家只接受遵照已被国际公认的GMP生产的药品的进口和销售。

　　我国从2004年7月1日起，强制要求药品制剂或原料药生产必须符合GMP。最新修订和颁布的《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等一系列法律规章中也明确要求，药品生产应当严格遵守GMP，只有在符合GMP的情况下生产的药品才可以上市销售。

　　参比制剂（Reference Listed Drug，RLD）是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品，其生产的GMP符合状态，是我们判断和确定RLD的质量和可及性的重要依据和保证。

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　　经仿制药质量与疗效一致性评价专家委员会审核确定，截至2020年6月16日，国家药品监督管理局已发布了29批仿制药参比制剂目录，而美国橙皮书（orange book：approved drug products with therapeutic equivalence evaluations）收录的RLD和欧盟上市的参比药品（Reference Medicinal Product，RMP），均是制定我国仿制药参比制剂目录的参考来源。

　　因此，考察这些产品在美国和欧盟生产的GMP符合状态，推断其质量和市场可及性的情况，对我国仿制药参比制剂目录的建立和管理有着极其重要的作用。

　　本文介绍了欧美GMP数据库在我国仿制药参比制剂的推荐、遴选和确定方面的应用，希望为国内制药企业和药品审评机构在开展相关工作时提供参考。

　　美国GMP数据库及其应用

　　法律法规依据

　　美国GMP执行的主要法律依据是1938年颁布的联邦食品、药品和化妆品法案（the federal food，drug，and cosmetic act，FD&C Act）及其后续的修订，编纂于美国联邦法典（United States Code，USC）的第21主题之第9章，授权美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）建立工厂检查制度。

　　美国联邦法规（Code of Federal Regulations，CFR）第21主题的第210和211部分详细规定了美国现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacture Practice，cGMP）的相关条文内容，是FDA实施GMP检查的具体法规基础。

　　检查分类数据库（Inspection Classification Database）

　　FDA依据适用的法律法规对其监管职责范围内的工厂进行检查和评估，以决定其合规状态。同时，为了帮助大家了解FDA如何保护公众健康，FDA还会公布检查信息的部分内容，鼓励企业合规运营，引导大众消费时做出合理选择。这些公布的信息汇总于检查分类数据库，其内容每月更新1次。

　　1、项目区域（Project Area）

　　根据FDA下属各个部门的职能，检查分类数据库中的检查结果按相应的中心进行分类，主要包括7个项目区域，即食品安全和应用营养中心、生物制品评价与研究中心、药品评价与研究中心、医疗器械与放射健康中心、兽药中心、监管事务办公室和烟草制品中心。

　　其中与化学药品相关的是药品评价与研究中心项目区域，包括新药审评，人用药品生物研究监管，仿制药审评，人用药品上市后监管和流行病学，药品质量保证体系，处方药广告和标签，非处方药审评，人用伪劣药品查处等项目。

　　2、分类（Classification）

　　生产场地检查后，FDA需确定所涉及的区域是否符合适用的法律法规，并将检查结果分为以下3个类别：

　　无需采取整改（No Action Indicated，NAI）：即在检查期间未发现任何不符合条款或操作（或发现的不符合条款不能作为采取进一步监管行动的理由）。

　　自愿采取整改（Voluntary Action Indicated，VAI）：即在检查期间发现了不符合条款或操作，但FDA不准备采取或建议任何行政或监管行动。一般是检查中发现了不符合项目，但工厂愿意按照FDA的要求积极整改，并提供充分的证据，所以FDA不会采取进一步的行政措施。

　　强制采取整改（Official Action Indicated，OAI）：即FDA建议采取监管和/或行政措施。一般为检查中发现了工厂存在严重违背FDA相关法律法规的内容，或者是没有能够按照FDA的要求对于VAI进行及时充分的整改。

　　3、检索方法

　　利用检查分类数据库中公布的内容，可以检索到相关药品生产企业在美国FDA监管的GMP符合状态，从而进一步推断其对药品质量和可及性的影响。由于我国的仿制药参比制剂目录中仅公布了RLD的持证商，我们还需要结合美国Drugs@FDA药品数据库和每日医疗（DailyMed）查询药品说明书，获取生产企业的信息。

　　示例

　　为了方便业界同仁操作，下面以仿制药参比制剂目录（第一批）中收录的源于美国橙皮书的RLD拉米夫定片（0.1g）为例，介绍美国检查分类数据库的应用。

　　1、生产企业确定

　　根据仿制药参比制剂目录（第一批），拉米夫定片（0.1g）的持证商为“GlaxoSmithKline”。检索美国Drugs@FDA药品数据库和每日医疗（DailyMed）查询获取其药品说明书，可知其生产商为加拿大的“GlaxoSmithKline Inc.”。

　　2、生产企业合规状态查询

　　在检查分类数据库中以“GlaxoSmithKline Inc.”为企业名称关键词，国家/地区模块选择“加拿大（Canada）”进行检索，可得“GlaxoSmithKlineInc.”生产场地的GMP符合状态，如表1所示。

　　由于FDA采取基于风险评估的方式对生产场地的GMP符合性进行动态检查，我们判断一个场地合规状态时需要综合所有检查过程以及最近一次检查的结果。

　　根据表1可知，自2008年12月10日以来，该场地经过了FDA的数次药品质量保证体系检查，均未发生“OAI”的结果；最近的一次检查时间为2019年11月07日，检查结论为“NAI”，因此，可推断该场地的生产处于GMP符合状态，所生产RLD的质量和可及性目前不会因GMP不符合而产生影响。

　　欧盟GMP数据库及其应用

　　法律法规依据

　　在欧盟范围内生产或进口药品须获得生产或进口许可，而许可持有人必须按照GMP的原则和指南，并使用符合GMP生产的原料药进行药品制剂生产。

　　欧盟GMP的法规依据主要参见欧盟人用药品指令及其修订版（Directive，2001/83/EC，as amended）的标题IV（生产和进口）和关于人用药品及人用研究性药品的GMP指令（Directive 2003/94/EC），详细的GMP条款描述于欧盟关于医药产品的规章制度集（EudraLex）之第4卷：GMP。欧盟主要由各成员国的药品监管机构进行GMP检查，通过检查后的生产企业会获得相应的GMP证书。

　　EudraGMDP数据库

　　为了使各成员国药品监管机构和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）及时了解药品生产商的状况，欧盟议会立法机构提出了建立欧盟药品检查数据库的概念，这就是EudraGMDP。

　　EudraGMDP中包含了欧盟上市药品的生产和进口许可的信息以及其生产场地的GMP证书信息，同时也包括了药品流通许可方面的检查结果和原料药方面的相关信息。根据欧盟人用药品指令及其修订版（Directive，2001/83/EC，asamended）第111条之第6款的要求，各成员国应当将其颁发的GMP证书输入到EudraGMDP中，并由EMA进行运营和管理。

　　此外，需要特别指出的是，截至2020年2月1日，英国已不再是欧盟成员国。然而，欧盟法律在过渡时期仍然适用于英国。

　　检索方法

　　利用EudraGMDP数据库中公布的内容，可以检索到相关药品生产企业在欧盟的GMP符合状态，从而进一步推断其药品的质量和市场可及性。

　　由于我国的仿制药参比制剂目录中仅公布了RLD的持证商，我们还需要结合相关制剂的药品说明书或者RLD其他品种规格在我国的进口情况，获取生产企业的信息。

　　示例

　　为了方便业界同仁操作，下面分别以仿制药参比制剂目录（第一批）中收录的在欧盟上市的RLD醋酸甲羟孕酮片（0.25g）和佐匹克隆片（3.75mg）为例，介绍EudraGMDP数据库的应用。

　　1、醋酸甲羟孕酮片（0.25g）

　　根据仿制药参比制剂目录（第一批），醋酸甲羟孕酮片（0.25g）的持证商为“Pfizer Italia s.r.l”。参照文献《欧盟公共评估报告在仿制药参比制剂确定方面的应用》中描述的方法查询获取其药品说明书，可知其生产商为意大利的“Pfizer Italia S.r.l.”。

　　在EudraGMDP数据库中的GMP模块下，以“Pfizer Italia s.r.l.”为生产企业名称，检查国家选择“意大利（Italia）”，可得“Pfizer Italia s.r.l.”生产场地的GMP证书，如图1所示。

　　根据图1可知，“Pfizer Italia s.r.l.”于2018年2月9日获得了意大利医药管理局（Italian Medicines Agency）颁发的GMP证书，证书载明的有效期限为自检查之日起不超过3年。因此，可推断该场地的生产处于GMP符合状态，所生产RLD的质量和可及性目前不会因GMP不符合而产生影响。

　　2、佐匹克隆片（3.75mg）

　　对于RLD已有同品种其他规格在我国进口上市的情况，也可以通过国家药品监督管理局进口药品数据库获取生产企业的信息。根据仿制药参比制剂目录（第一批），佐匹克隆片（3.75mg）的持证商为“Sanofi-Aventis France”。考虑到该品种已有其他规格在我国进口上市，被列为RLD，且二者具有相同的持证商。检索国家药品监督管理局进口药品数据库可知其生产商为法国的“Sanofi Winthrop Industrie”。

　　在EudraGMDP数据库中的GMP模块下，以“Sanofi Winthrop Industrie”为生产企业名称，检查国家选择“法国（France）”，可得“Sanofi Winthrop Industrie”生产场地的GMP证书，如图2所示。

　　根据图2可知，“Sanofi Winthropindustrie”于2019年10月31日获得了法国国家医药和健康食品安全管理局（National Agency for the Safety of Medicine and Health Products）颁发的GMP证书，证书载明的有效期限为自检查之日起不超过3年。

　　因此，可推断该场地的生产处于GMP符合状态，所生产RLD的质量和可及性目前不会因GMP不符合而产生影响。

　　讨论

　　上市药品应当在符合GMP的条件下进行生产，生产企业的GMP符合性出现了问题，则很有可能会对产品的质量和可及性产生影响。

　　例如，国家药品监督管理局对意大利“Polichem S.R.L.”持有的进口产品硝呋太尔片和硝呋太尔阴道片（生产厂：Doppel Famaceutici S.R.L.）开展了药品境外生产现场检查，由于其生产不符合我国GMP的要求，自2020年9月14日起，暂停进口、销售和使用该公司的硝呋太尔片和硝呋太尔阴道片。

　　而这2个产品已被我国的仿制药参比制剂目录收载，序号分别为26-205和22-359，目前尚无可替代的RLD，必然影响相关品种的研发和一致性评价进程。

　　此外，对于已使用这2个品种开展的临床生物等效性研究，由于RLD可能存在质量问题，也会对临床受试者的安全和试验的可靠性产生影响。

　　因此，结合本文实例，提出以下建议：

　　对于国家药品监督管理局已发布的RLD，可以通过GMP数据库的查询生产企业的GMP符合状态，进一步判断其对RLD质量和可及性状况的影响，及时采取积极的应对措施；

　　对于尚无RLD发布的产品，企业和药品监管机构在遴选和确定RLD时，可以通过GMP数据库的查询生产企业并了解其GMP符合状态，避免选取可能存在问题的候选RLD，从而保证RLD遴选和确定工作的质量和效率。

　　文章来源：《中国药事》

　　原标题：《欧美GMP数据库在我国仿制药参比制剂遴选方面的应用》

　　作者：杨东升，牛剑钊 ，许鸣镝

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