固体口服制剂的生产受物料颗粒质量属性的影响，所用的物料必须符合一定的要求，如物料的含量均匀度以及流动性等。

　　如果流动性较差，可能会导致生产过程中物料填充至压片机或胶囊填充机时填充量不均匀，从而产生较大的重量差异。

　　制粒是通过凝聚技术，使颗粒增大，从而有效改善物料流动性的的一种技术。目前有多种成熟的制粒方法，大体上分为湿法制粒与干法制粒，我们需要根据自己项目的实际情况选择合适的制粒方式。

　　湿法制粒

　　湿法制粒是一种常用的制粒手段，一般通过在搅拌剪切的同时加入含粘合剂或不含粘合剂的液体，将初始的小颗粒粘结在一起。

　　湿法制粒可以改善药物粉末的性能，如增加颗粒的流动性、减少粉尘等。制备成颗粒也有助于防止不同物料之间的分层，从而提高产品的含量均匀度。

图1 湿法制粒流程

　　目前常用的湿法制粒机类型有滚筒式制粒机、机械混合制粒机（剪切）、流化床制粒机以及最近新兴的双螺杆式制粒机。

　　滚筒制粒机

　　滚筒制粒机（如鼓式或盘式制粒机）通过重力或者离心力使颗粒翻滚聚集。滚筒制粒机适合大批量生产，但是颗粒一般较大。

　　流化床制粒机

　　流化床制粒机一般利用压缩空气对颗粒进行搅拌，同时通过内部的喷嘴喷射粘合剂溶液，进而完成制粒。流化床制粒机的搅拌不如机械混合剧烈，生产的颗粒密度更低，并且具有多孔性以及较强的可压缩性。

　　然而，这种方法的主要限制是由于磨损导致的粒径减小，并且流化床制粒机通常不能产生致密化颗粒，如果需要致密化颗粒来提高流动性，使用流化床制粒可能不太适合。

图2 流化床制粒原理

　　机械混合制粒机

　　机械混合制粒机通过搅拌器将混粉与粘合剂液体聚集，进而剪切成小颗粒，制备的颗粒通常较小、药物含量均匀、颗粒密度较大。

　　该方法由于强度较大，所以需要的液体粘合剂就较少，进而缩短了的颗粒干燥时间，但是同时，由于润湿以及强剪切力作用，可能导致颗粒易碎或不耐热的材料发生降解。

　　机械混合制粒一般分为低剪切制粒与高剪切制粒，低剪切制粒适合对剪切力敏感的药物。

　　对于高剪切湿法混合制粒技术，搅拌与剪切的速度，对颗粒大小和分布有直接的影响，通常当剪切桨慢时，颗粒粒径大，转速快则颗粒粒径小；当搅拌桨转速慢时 ，颗粒粒径小，转速快则颗粒粒径大，两者所起的作用相反。

　　同向啮合双螺杆挤出制粒机

　　目前制药行业应用较多的是同向啮合双螺杆挤出制粒机，机筒内的2个螺杆以相同的方向旋转，一根螺杆的螺棱插入另一根螺杆螺槽中，相互啮合的螺纹可以清除螺杆内部的停滞物质，具有自洁功能。

　　与高剪切湿法制粒相比，使用双螺杆制粒机制备的颗粒显示出更好的可压性、崩解性以及脆性。

　　该过程需要的加工和干燥时间较短，所以更加节能，并且制粒是可连续的。然而，该技术不适用于加工吸湿性强或对水分敏感的活性成分。

图3 双螺杆制粒原理

　　总体来讲，湿法制粒的优点是颗粒的外观较好、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好、无粉尘等，是目前应用较多的制粒方法。但是对于湿热敏感的药物，可能不太适合使用湿法进行制粒。

　　干法制粒

　　在干法制粒技术中，一般使用辊压法的较多，相比于技术更成熟的湿法制粒，干法制粒技术尽管具有许多优势，但也存在一些问题。

　　干法制粒的优势：

　　（1）改善物料填充和压缩过程中的粉末流动特性

　　（2）消除湿法制粒引起的降解，提高产品稳定性

　　（3）防止物料间分层现象

　　（4）减小物料体积，从而最大限度减少存储量，并提高运输效率

　　（5）相比于湿法制粒，干法制粒可减少湿、热的引入

　　（6）增加堆密度

　　（7）不需要液体粘合剂

　　目前存在的问题：

　　（1）干法制粒机依旧存在漏粉的问题

　　（2）经过干法制粒，物料的可压性会损失部分

　　（3）制粒条带可能不均匀

　　（4）条带可能粘在辊轮上

图4 影响混粉成型性的不同因素之间的关系

　　干法制粒可形成条带状或片状的致密物质，然后经过整粒得到我们需要的颗粒大小，用于后续的加工。

　　对于干法制粒，我们应当选择合适的物料，一般选择可压性良好的辅料和可压性较差原料进行干法制粒，因为只有使用可压性良好的辅料，我们压制出来的条带才能具有足够的机械强度。

　　常用的辅料有乳糖、微晶纤维素等。

　　对于干法制粒所得颗粒，我们一般会关注其粒度分布以及颗粒硬度，如果颗粒过大过硬，可能会对后续的片剂溶出有一定的影响，而如果颗粒太小太软的话，可能会影响颗粒的流动性。

　　所以在制粒的过程中，我们就需要控制颗粒的大小以及硬度。

　　颗粒的大小可以通过整粒的筛网目数进行控制，而颗粒的硬度一般我们会通过控制辊轴之间的压力来控制，调节进料速度也能在一定程度上影响颗粒硬度，因为进料速度快，所受压力时间就短，颗粒硬度就稍小，但是该方法不如直接调节压力明显。

　　对于对湿热敏感，并且流动性较差的药物，我们可以选择使用干法制粒技术进行制粒。

图5 干法制粒流程（目前第一种方法较为普遍）

　　热熔挤出

　　热熔挤出制粒就是让混粉在高温下沿着旋转螺杆，以熔融状态通过挤出机，冷却后获得颗粒的一种方法。

　　对于热熔挤出技术，仪器参数对其影响较大，进料速度、熔融温度、挤出机螺杆结构或转速以及冷却速度等，都会影响颗粒的质量属性。

　　热熔挤出制备的颗粒中，药物以无定形固溶体形式存在，具有较高的药物溶解度和生物利用度。然而，这一过程温度很高，所以不适合不耐热的药物。

　　热熔挤出技术的应用如橼酸西地那非口腔崩解片，采用乙基纤维素为骨架材料，通过热熔挤出工艺制备而成。

　　喷雾干燥制粒

　　喷雾干燥是一个简单的制粒过程，通过喷雾干燥，将溶剂挥发，可得到细小的颗粒。

　　喷雾干燥是一种较好的制粒技术，因为通过喷雾干燥制粒，所得的颗粒粒径均匀、流动性好，并且用这种颗粒制备片剂可以使用更少的润滑剂。

　　此外，在提高难溶性药物、大分子药物以及耐热性药物的生物利用度方面，喷雾干燥也具有重要价值。

　　喷雾干燥制粒一般可以通过调节工艺参数以及样品溶液的浓度，来调节颗粒的质量属性。

　　通过调节进风口、出风口温度可以控制最后制备颗粒的水分含量，如果水分含量较高，也可以配备除湿机。

　　通过调节喷嘴尺寸大小、进液速度、进液压力以及样品溶液浓度等参数，可以控制颗粒的粒径尺寸。

　　喷雾干燥工艺的局限性在于维护成本高并且必须使用溶剂。

　　当需要制粒时，首先需要考虑我们需要什么质量属性的颗粒，然后根据物料特性选择合适的制粒技术，同时也要考虑到成本以及后续放大难易的问题，最后综合这些结论，再来选择合适的制粒技术。

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