《中华人民共和国药品管理法》修订案已于2019 年 12 月 1 日起正式施行。

　　修订后的《药品管理法》中删除了“药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》( 以下简称 GMP) 的要求进行认证 ；对认证合格的，发给认证证书”等相关规定。

　　这并不意味着国家药品监督管理局 ( 简称“国家药监局”) 对药品生产质量管理体系运行标准的降低，相反，为适应药品安全监管新形势，保证药品生产质量，提高监管效果，药品GMP检查会越来越细致，越来越严格，越来越深入。

　　药品飞行检查、跟踪检查已成为新时期药品生产企业安全监管的新常态。

　　国内关于药品生产企业GMP检查缺陷分析的文献较多，但对GMP检查中收回药品证书的企业缺陷项目的研究较少 ；从跟踪检查和飞行检查这 2种不同的检查方式对缺陷项目进行分析和比较的文献也较少。

　　本文拟对 2016 至 2019 年国内收回GMP证书的药品生产企业在飞行检查和跟踪检查中存在的缺陷加以对比分析，以期为药品生产企业提升GMP管理水平、保证药品质量安全，和药品监管部门进一步实施更加科学有效的检查提供数据参考。

　　1 资料与方法

　　本研究数据来源于国家药监局、各省市药监局和其他相关网站的监管动态或公告通告中， 2016 至2019 年收回 GMP 证书的药品生产企业检查情况和结果通报，未包含中药饮片、原料药、医用氧、生物制品以及非无菌和无菌制剂中包含生化提取的药品生产企业 。

　　2 结果与分析

　　2.1 药品生产企业总体情况

　　本研究共收集到 97 家次被收回药品 GMP 证书的企业的检查情况和结果的具体缺陷，其中跟踪检查 53 家，共整理出 479 条缺陷项目；飞行检查 44 家，共整理出 297 条缺陷，合计 776 条缺陷。

　　2.2 跟踪检查和飞行检查缺陷项目数量的对比

　　飞行检查平均每家 7 条缺陷 ；跟踪检查平均每家 9 条缺陷。由图 1 可以看出，飞行检查中 52％的药品生产企业，其缺陷数量在 1 ～ 4 ；而跟踪检查只有 28％的药品生产企业缺陷数量在 1 ～ 4。

　　飞行检查发现的缺陷数量相对较少，这与飞行检查通常是针对性的有因检查，主要针对涉嫌违反药品 GMP 或有不良行为记录的药品生产企业有关。

　　飞行检查具有不告知性，检查组会根据检查方案的要求，针对举报投诉相关情况进行重点检查，因此发现的缺陷会相对较少，但情节都较为严重。

　　2.3 跟踪检查和飞行检查缺陷项目分布情况

　　2.3.1 跟踪检查缺陷项目分布情况

　　跟踪检查发现的缺陷占比最多的章节是质量控制与质量保证 (24.6％ )，其次是文件管理 (14.4％ )、确认与验证 (11.5％ )、计算机化系统 (10.4％ ) 以及设备 ( 7.3％ )，这 5 部分合计占比 68.3％，其他 各章节的缺陷数量和累计占比情况见图 2。

　　频次大于 6 的缺陷项目及其相关的 24 个条款见表 1。

　　陆仕华等对广西辖区内 31 家药品生产企业进行跟踪检查，分析药品生产企业实施新版 GMP的缺陷，发现生产企业缺陷主要集中在设备、厂房与设施、质量控制与质量保证 3 个方面，占所有缺陷项目比分别为 23.0％、 14.2％、 13.0％。

　　缺陷出现的原因主要为机构与人员培训，厂房与设施、设备管理维护及定期校验不到位 ；物料与产品未制定有效期或复验期 ；相关确认与验证内容不全 ；质量控制、保证和质量管理、文件和生产管理不规范、不完善 ；自检方案过于简单等。

　　本研究跟踪检查中设备和厂房设施占比不高，说明药品生产企业近年在硬件方面投入较大，合规性较好，但对应的文件管理、计算机化系统、确认与验证占比相对增加。

　　被收回药品 GMP 证书的生产企业较为突出的问题是 ：

　　①数据的完整性和可靠性问题，包括检验记录、生产记录等关键记录的缺失或不完整、不真实，产品的质量不能溯源。

　　②计算机化系统中所涉及的数据可靠性问题。

　　③企业的虚假欺骗行为。

　　④物料和产品管理混乱，未按操作规程进行管理，账、物、卡不一致，存放混乱等。

　　⑤未按照批准的工艺规程进行生产。

　　2.3.2 飞行检查缺陷项目分布情况

　　如图 3 所示，飞行检查发现的缺陷占比最多的章节是质量控制与质量保证 (23.2％ )，其次是文件管理 ( 15.2％ )、物料与产品 ( 10.8％ )、计算机化系统和总则 (8.1％ )，合计占比 57.3％。

　　对飞行检查缺陷高频次 ( 出现频次大于 6) 条款统计见表 2，存在的突出问题是企业的诚信问题即企业的造假和欺骗行为。如为了掩盖失误擅自改变生存工艺，编造批产品的生产、检验以及其他相关的辅助记录 ；其次是关键记录及数据缺失、不完整和不真实等问题。

　　除此之外，较为突出的问题还有：未按管理规程处理物料和产品，不能确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运 ；未按批准的工艺规程进行生产等。

　　以上检查缺陷与飞行检查主要针对的检查企业的类型也相契合，如 ：

　　药监局产品抽检不合格的企业、被发放告诫信的企业、注册现场检查或 GMP 认证检查发现缺陷较多的企业、国外检查机构检查发现较严重缺陷的企业等。

　　陆仕华等对 2017 年广西 11 家药品生产企业飞行检查发现的缺陷结果进行分析，指出其缺陷主要集中以下方面 ：企业未按批准处方工艺组织生产、人员培训不到位、物料与产品管理混乱、生产 管理不到位、质量控制与保证抓得不够严。

　　曹常影等对原国家食品药品监督管理总局 ( CFDA) 发布的 2015 年 3 月至 2017 年 3 月关于中药类生产企业飞行检查的情况进行统计分析，发现药品生产企业存在擅自改变生产工艺、物料管理混乱、做不到药品全检等问题。

　　以上研究中的主要问题与本研究表 2 中居于第 3、 6 和 7 中的内容相对应。

　　除了以上问题，飞行检查最突出的问题是企业的弄虚作假行为 ( 第 4 条 )，和由此带来的数据和关键记录缺失 ( 第 159、 175 条 )、计算机化系统中存在的数据可靠性问题。

　　张清娜等对原 CFDA 网站发布的 2014 至2017 年年底药品生产企业检查通报进行统计分析，指出“记录不真实和数据可靠性问题是各类型生产企业检查中出现频次最多的共性问题。中药制剂生产企业的主要问题是未按照处方投料或者减少投料，外购提取物非法添加和直接添加原药粉等”。

　　以上结论与本研究的结果较为类似，这可能是由于他们的数据来源于在国家药品监督管理局网站上发布的飞行检查通告，其中大部分都是被收回药品GMP 证书的企业。

　　2.4 跟踪检查与飞行检查缺陷项目对比

　　由图 4 可见，飞行检查和跟踪检查结果相比，质量控制与质量保证和文件管理排名均为前 2 位，说明这是企业共性的问题。

　　飞行检查因是有因检查较多，其物料及总则部分相对发现问题较多。

　　2.4.1 质量控制与质量保证

　　由图 4 可见，跟踪检查和飞行检查，其检查的缺陷项目在质量控制与质量保证部分出现率都最高，占比都超过 20％。

　　这说明大部分药品生产企业在质量管理方面还存在诸多漏洞，质量管理体系

　　不够完善，相应条款理解或执行不到位。

　　不同的检 查方式，其部分缺陷的构成有所异同。

　　如表 1 和表2 所示， 2 种检查方式，第 223 条、第 250 条方面的缺陷都较多 ；而跟踪检查在第 221、 226、 266 和227 条所涉及的问题也较为突出。

　　这说明与飞行检查相比，跟踪检查在质量控制实验室管理、偏差调查、质量回顾分析等方面出现的缺陷都是导致收回GMP 证书出现率较高的问题

　　2.4.2 文件管理

　　由图 4 可见， 2 种检查方式，文件管理部分的缺陷占比都超过 14％。

　　从高频次缺陷统计结果可以看出， 2 种检查方式在第 159 条所涉及的记录缺失和不完整不真实方面的缺陷都较为突出，且飞行检查更为突出。

　　跟踪检查除了第 159 条和第 175 条之外，在第 153 条文件管理不受控和第 158 条未定期修订文件方面的缺陷也较多。

　　2.4.3 确认与验证

　　跟踪检查在确认与验证部分的缺陷项目占比要明显高于飞行检查。

　　跟踪检查此部分涉及条款 ( 包括附录 ) 16 个，主要问题依次是 ：

　　①未展开相关的确认和验证工作，如厂房、设施、设备和检验仪器的确认，生产工艺、检验方法的确认和验证等 ；

　　②确认或验证工作的方案内容不全或结果分析不全 ；

　　③未进行清洁验证工作 ；

　　④影响产品质量的主要因素变更时未进行相应的确认与验证工作以及未根据验证的结果确认工艺规程和操作规程等。

　　飞行检查中确认与验证部分共涉及 9 个条款，存在确认与验证的方案和结果相关资料不全和影响产品的质量的主要因素变更时未进行相应的确认与验证工作等问题，但与跟踪检查相比，出现率相对较低。

　　2.4.4 物料与产品

　　如图 4 所示，飞行检查在物料与产品部分的缺陷其占比要高于跟踪检查，这可能是由于飞行检查收回药品证书的企业大部分为中药制剂生产企业，中药材、中药饮片等原辅料管理混乱是其较为突出的问题。

　　2.4.5 总则

　　总则作为 GMP 的第一章，阐述了 GMP 的立法依据、管理目标和“诚信”执行理念与原则。

　　分析发现跟踪检查和飞行检查的缺陷都只涉及第 4 条“企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”。

　　但飞行检查缺陷出现率要明显高于跟踪检查。除了批生产记录和检验记录造假之外，还存在 ：

　　①拒绝、逃避检查，销毁编造的相关企业票据和私刻的相关企业业务专用章等实物证据。

　　②为应对规避监督检查，企业设立多套账目。

　　③伪造、更换原料药生产企业标签，伪造生产企业检验报告书，虚开供应商《销货清单》，供应商现场审计资料存在真实性问题。

　　2.4.6 分析与讨论

　　跟踪检查共涉及 GMP 正文及附录 162 个条款，其中频次大于 6 的条款有 22 个 ；而飞行检查涉及GMP 正文及其附录 121 个条款，频次大于 6 的条款有 10 个。

　　通过对跟踪检查和飞行检查缺陷项目异同的对比分析，发现跟踪检查发现的问题较多，检查比较细致和全面，而飞行检查发现的问题较为集中。

　　以上可能是由于检查的性质不同而造成的。

　　飞行检查具有突击性，且是针对性的有因检查，检查组在事先不通知企业，不让企业做任何准备的情况下，对其进行现场检查 ；一般较易从文件管理、物料与产品、生产管理、总则以及设备设施等 GMP相对基础的要求发现问题。

　　而跟踪检查一般会事先通知被检企业，其往往伴随药品生产的全过程，有前因后果，有每一阶段的检查计划以及重点，一般会比较细致和全面。

　　因此跟踪检查更容易在质量控制与质量保证、计算机化系统、确认与验证、人员培训以及质量风险管理等方面发现对药品的质量具有直接或潜在的影响，而大部分企业又容易忽视或根本意识不到的问题 。

　　综上，跟踪检查和飞行检查被收回药品 GMP证书的生产企业最为突出的问题都是数据可靠性问题，但其产生的原因不同。

　　飞行检查缺陷中其数据不真实、操纵数据的行为大多具有欺骗的意图。

　　而跟踪检查往往是由于企业人员数据可靠性意识薄弱造成规范性问题，例如记录信息不完整，追溯性不好，不能通过记录信息完整重现操作过程

　　3 建议与措施

　　3.1 药品生产企业的角度

　　3.1.1 加强药品生产企业数据可靠性管理

　　在药品全生产周期中数据应遵循可溯、清晰、同步、原始、准确的原则，数据可靠性应贯穿于药品质量管理的各个系统中，不仅仅是个人的、局部的问题。药品生产企业应针对发现的问题进行深入分析，找到其根本原因进行系统改进。

　　建议药品生产企业首先应加强企业管理层的数据可靠性意识，进而自上而下倡导数据规范管理 ；

　　其次应全面了解并有效落实规范和标准 ；

　　此外除了数据管理本身，还应该从药品全生命周期中各个环节着手深入分析其存在的不足之处，制定改进措施促进系统改进 ；

　　还可以通过加强人员数据可靠性培训、优化计算机操作软件和硬件配置、制定完整可执行性强的的数据管理文件并加大执行力度、建立诚信的企业文化、提高监管力度来加强药品生产企业数据可靠性管理。

　　3.1.2 引进高素质高质量人才，加强培训与管理

　　本文中飞行检查在机构与人员部分的缺陷主要是企业关键人员不在岗不能有效履行药品生产管理、质量管理的职责，特别是质量管理负责人。

　　跟踪检查检查主要是相关人员培训效果不理想，质量管理等关键岗位人员的数量和资质不够未能正确履职或其职责不明。

　　刘学良等强调在药品生产要素“人、机、料、法、环”中最关键的要素是人，人是实施药品 GMP 最核心、最积极的要素，是药品生产企业实施质量管理活动的基础。

　　药品生产企业应注重高素质和高质量人才的引进工作，创新合作机制，加强与高校或者与大企业之间的合作，应使人员在数量和资质上都能满足企业实际生产中质量控制和质量保证工作需要。

　　同时应加强对工作人员特别是关键岗位人员的培训和考核，注重培训的时效性、科学性和实际效果，通过系统的培训使全体员工真正理解药品 GMP 的精髓，提高关键人员质量管理意识。

　　3.1.3 强化内部自检，建立起自我改进的管理机制

　　药品生产企业和药品上市许可持有人作为“药品安全第一责任人”，企业的自律性管理尤为重要。

　　除了增加自检频次、设立独立的自检办公室和自检小组外，药品生产企业还可以对照其他企业存在的问题及时发现自身不符合法律法规及企业内部管理程序的缺陷，有则改之无则加勉，采取纠正和预防措施可有效保证企业质量管理体系的持续运行，并不断改善。

　　3.2 药品监管部门的角度

　　药品监管部门应对企业持续符合 GMP 提出更高的要求，增加飞行检查的频次、加大检查力度，充分发挥飞行检查保密性、突击性、现场灵活性、记录及时性、高效性和威慑性等特点，同时可公开检查缺陷的情况，对行业加以警示。

　　跟踪检查，其计划要突出重点，如上次认证或跟踪检查缺陷项目的整改情况 ；国家批准的生产工艺和处方的执行情况以及是否按规定进行了验证。

　　药品生产企业GMP 检查的频次可根据药品生产企业的风险等级进行分级。

　　同时注重监管手段的创新，使检查形式更加灵活，充分运用大数据平台确保检查方案的合理性和针对性，真正做到 GMP 贯穿于药品生产全过程。

　　药品监管部门应对检查员的遴选条件进行严格限制，对其专业技能、职业操守等方面作出具体要求，注意加强对检查员的专项培训和思想作风建设，逐步实现检查员的专职化、专业化，增强其使命感和责任感。

　　原标题：《跟踪检查和飞行检查中收回 GMP 证书的药品生产企业缺陷研究 》（略有删节）

　　来源：《中国医药工业杂志 》

　　作者：曹琳琳，武志昂 （沈阳药科大学工商管理学院， 河南省食品药品审评查验中心 ）

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