2019 年 12 月 1 日，新版《中华人民共和国药品管理法》开始生效，药品上市许可持有人(Marketing Authorization Holder， MAH) 制度开始正式实施。

　　MAH 制度本质上是药品上市许可与药品生产许可分离的制度，除药品生产企业外，允许研究机构作为药品注册申请人。

　　MAH 能够委托其他具有资质和能力的药品生产企业进行委托生产。

　　MAH 制度下，推进委托生产措施具有可以优化国内制药资源配置、降低研发资金门槛等多种优势。众多研发企业跃跃欲试，也有部分研发机构持观望态度。

　　本文针对研发企业开展委托生产的影响因素进行调研，并据此为我国进一步落实完善 MAH制度提出建议

　　本文设定受访企业以研发型企业 ( 不以生产、经营等作为主要盈利活动 ) 为基础，将可能的影响因素划分为研发企业信息、受托生产企业信息 2 个方面，对产能、 工艺复杂程度、知识产权保护力度等 9 个与研发企业自身相关的影响因素，以及受托生产信誉、生产规模、员工素质等 13 个与受托生产企业相关的影响因素进行了调研。

　　纳入正式调研问卷的 10 个可能的主要影响因素为 ：

　　研发企业生产所需硬件资金储备；生产所需员工储备；研发企业产品是否具有专利保护或研发企业是否能掌控关键原料；现有合同生产(CMO) 企业员工素质 ( 水平 )；知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度；生产质量体系 ( 历史生产质量记录 )；规模化生产成本；市场上委托生产协议责任清晰程度；药品监管部门对委托生产和自行生产的监管力度差异及其他 ( 如投资、政府 ) 影响因素。

　　笔者采用线上调研方式，按参加国家药品监督管理局高级研修学院举办的委托生产相关培训班企业名单，随机抽选 90 家具有研发业务的医药企业发放问卷，并采用“滚雪球法”，鼓励收到问卷的企业将问卷链接转发给其他具有研发业务的医药企业以扩大问卷发放量。

　　基本结果

　　本次调研共回收 126 份问卷。受访企业中 11家具有研发业务但同时进行自行生产并通过生产获得盈利，非本文研究对象，将其排除。

　　最终共得 115 份有效问卷。其中 58 家 (50.43％ )受访研发企业已开展委托生产或未来打算委托生产， 57 家 (49.57％ ) 未开展且不打算委托生产 ；根据法规中的注册分类，其中 93 家 (80.87％ ) 受访研发企业研发线包括化学药， 25 家 (21.74％ ) 研发线

　　包括生物制品，仅有 3 家 (2.61％ ) 研发线包括中药。

　　Logistic 回归模型分析结果显示，研发企业生产所需硬件资金储备、研发企业产品专利保护或关键物料掌控能力、现有 CMO 企业知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度、现有 CMO 企业生产质量体系 ( 历史产品质量记录 )、市场上委托生产协议责任划分、现有 CMO 企业规模化生产的成本、其他因素共 7 项因素对研发企业选择委托生产具有显著影响 (P<0.1)。

　　由表 5 可见，“研发企业产品专利保护或关键物料掌控能力”、“现有 CMO 企业知识产权( 商业秘密 ) 保护力度”和“现有 CMO 企业生产质量体系 ( 历史产品质量记录 )” 3 项因素影响因素显著性水平为 P<0.01，非常显著。

　　结果分析

　　1 研发企业最注重委托生产时产品是否能被独家控制

　　由上述回归结果可见，“研发企业产品专利保护或关键物料掌控能力”是研发企业考虑是否选择委托生产的首要因素。

　　研发产品具有专利保护或研发企业能够掌控关键物料的情况下，研发企业选择委托生产的比例是“研发产品既无专利保护、研发企业又无法掌控关键物料”情况下的 17.584 倍。

　　其次重要的因素为“现有 CMO 企业知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度”，认为现有 CMO 企业知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度强的研发企业选择委托生产的概率，是认为现有 CMO 企业知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度弱的研发企业的 14.033 倍

　　“研发企业产品专利保护或关键物料掌控能力”、“现有 CMO 企业知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度”这 2 项因素对研发企业选择委托生产影响非常显著 (P<0.01)。

　　由此可见，在选择是否进行委托生产时，研发企业最担心的是失去产品的独家所属权。

　　当该产品为具有专利或研发企业能够掌控关键物料时，由于委托生产导致其他企业能够轻易仿制、生产该产品的风险明显较低，研发企业对该产品的独家保障就能受到保障。

　　同样因此，研发企业非常注重 CMO 企业知识产权 ( 商业秘密 ) 保护力度。

　　2 研发企业其次注重委托生产质量

　　数据显示，认为现有 CMO 企业生产质量体系( 历史产品质量记录 ) 良好的研发企业选择委托生产的概率，是认为现有 CMO 企业生产质量体系 ( 历史产品质量记录 ) 较差的研发企业 7.922 倍。

　　文献表明，在自行生产时，研发企业能随时监管生产过程与产品质量，而选择委托生产后，研发企业则不一定能及时、完整地获得真实生产信息。

　　尤其是MAH 制度实施后，要求 MAH 对产品的整个生命周期负责，若 CMO 企业生产质量体系 ( 历史产品质量记录 ) 较差，则会导致研发企业面临产品质量责任、生产纠纷等多种风险。

　　因此，对委托生产质量问题的考量是研发企业决策是否委托生产时的另一重要因素。

　　3 生产成本考量促使研发企业选择委托生产

　　数据显示，具有自行生产所需硬件费用资金储备的研发企业选择委托生产的概率，仅为不具备的研发企业的 0.277 倍，因此缺少自行生产硬件资金储备促使研发企业选择委托生产。

　　此外，认为现有CMO 企业规模化生产的成本比自行生产低的研发企业选择委托生产的概率，是不认为委托生产能减少生产成本的研发企业的 4.061 倍。

　　因此，一方面缺少自行生产资本阻碍研发企业选择自行生产，研发企业需要委托生产，另一方面规模化委托生产可降低生产成本，也可以吸引研发企业主动开展委托生产。

　　4 研发企业需要责任划分清晰的委托生产协议

　　数据显示，认为市场上委托生产协议责任划分清晰的研发企业，更倾向于选择委托生产，其委托生产的概率，是认为市面上委托生产协议责任划分不清晰的研发企业的 3.849 倍。

　　委托生产协议，是研发企业保障权益、降低或固定风险的重要保障，也是侵权行为发生后，研发企业减少损失、要求赔偿的主要法律依据。

　　因此，责任划分清晰的委托生产协议可推动研发企业选择委托生产。

　　5 尚有其他投资等影响因素有待探索

　　回归模型结果中“其他因素”对研发企业选择是否委托生产也有显著影响。

　　考虑到委托生产是研发公司的整体决策行为，公司以盈利为目的，可能会考虑政府税收补贴、投资要求等其他的投资影响因素。该因素在 Logistic 回归模型中实为混合因素，包含多个可能影响因素，在 MAH 制度的落实中有待进一步探究。

　　这也提示政府监管机构，如果想要推动 MAH 制度，并不能仅仅从政策本身进行研究，还应该考虑真正驱动研发企业申请 MAH 的动机或激励因素。

　　结论与建议

　　1 MAH 制度确实可以降低药物创新门槛，但容易受到知识产权相关政策影响

　　分析结果显示，资金缺乏的研发企业，确实更倾向于选择委托生产，但是这却不是影响最大的因素。

　　研发企业在是否实施委托生产时更加看重知识产权( 商业秘密 ) 保护以及自己是否能享有对该药物的“把控力”。

　　这体现出企业对自身产品、独家秘密的重视程度，宁可不委托生产，也不愿意别的企业未来“偷学”技术，从而瓜分拟委托产品的市场。

　　这也提示药监部门，如果要切实落地推行 MAH 制度，必须和其他部门一道，打好政策组合拳，让想委托生产的研发企业真正放心地去委托生产。

　　2 应加强委托生产规范指导，促使委托生产行业走向成熟

　　MAH 制度正式实施后，由研发型 MAH 主导的委托生产刚刚起步，委托方与受托方的权责利益划分目前仅凭双方经验确定，如何保障委托方的知识产权 ( 商业秘密 ) 不受侵犯、如何保证委托生产产品的质量水平等问题仍在探索阶段。

　　建议监管部门加强对研发企业开展受托生产的培训，加强对受托生产企业的监管力度，尽快出台委托生产相关配套指导政策，规范委托生产双方的权责划分，保障双方权益，促进药品委托生产行业快速、健康发展，促使委托生产行业走向成熟。

　　3 应加强委托生产引导，促进产业资源合理配置

　　通过委托生产，研发企业可以将资金集中投入于研发领域，释放研发企业的创造力，同时减少生产领域的重复建设，进一步促进社会分工与资源的合理配置。

　　建议监管部门在促进委托生产行业规范的基础上，激励引导研发企业选择委托生产、集中资源进行创新研发 ；加强对受托生产企业的规模化生产进行指导与监管，提升生产效率，节约生产成本，同时保证生产质量，实现委托生产双赢。

　　原标题：《药品研发企业开展 MAH 委托生产的影响因素研究 》（有删减）

　　来源：《中国医药工业杂志 》

　　作者：汤涵，王敏娇，王文，柳鹏程（沈阳药科大学工商管理学院，河南省食品药品审评查验中心）

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