本期将进行药物与药物稳定性实验方法相关讲解。
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下,含量随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时预测药品的有效期。
1、稳定性试验 包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行,加速试验和长期试验用三批供试品进行。
2、原料药供试品 应是一定规模生产的,供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量,其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品也应是一定规模生产的,如片剂(或胶囊剂)至少在10000片(或胶囊剂10000粒)左右,其处方与生产工艺应与大生产一致。
大体积包装的制剂如静脉输液等,每批放大规模的数量至少应为各项试验所需至少应为各项试验所需总量的10倍。
3、供试品的质量标准 应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
4、加速试验与长期试验 所用供试品的包装应与上市产品一致。
5、研究药物稳定性要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物和其他变化所生成的产物)检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果时可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。
6、由于放大试验比规模生产的数量要小,故申报者应欢诺在获得批准后,从放大试验转入规模生产时,对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期性试验。
《中国药典》2010年版对稳定性试验的指导原则分网部分,宪一部分为原料药备分为药物制剂。原料药与药物制剂均需进行影响因索试验、加速试验、长期试验。(次)
影响因素试验(stress testing,也称强化试验)是在比加速试验史激烈的条件下洪公其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因索及可能的降解途径与降解,为制剂生产工艺、包装、贮存条件以及建立降解产物分析方法提供科学依据。
① 高温试验 供试品开口置于适宜的洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天取样,按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度,则在40℃条件下同法进行上述试验;若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。
② 高湿度试验 供试品开口置于恒湿密闭容器中,在25℃、相对湿度90% 土5%条件下放置10天,于第5和10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿、潮解性能。
若吸湿增重5%以上,则在相对湿隆75%土5%条件下同法进行上述试验;若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求,则不再洪行此项试验。
恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,根据不同相对湿度的要求,可以选择NaCl饱和溶液(相对湿度75%士1%,15.5~60)或KNO,饱和溶液(相对湿度92.5%,25℃)。
③ 强光照射试验 供试品开口放置在适宜的光照装置内,于照度为4500lx士500lx的条件下放置10天,于第5和10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。光照装置可采用“可调光照箱”(参见《中国药典》二部附录XIXC)。
此外,根据药物的性质,必要时可设计试验,探讨pH与氧及其他条件对药物稳定性的影响,并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。
加速试验(accelerated testing)是在超常的条件下进行,其目的是通过加速药物的化学或物理变化,为药品审评、包装、运输及贮存提供必要 的资料。
原料药物与药物制剂均需进行此项试验,供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃士2℃、相对湿度75%土5%的条件下放置6个月。
在试验期的第1,2,3和6个月取样,按稳定性重点考察项目进行检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准,则应在温度30℃士2℃,相对湿度65%+5%(可用Na,CrO饱和溶液,30相对湿度为64.8%)的情况下进行加速试显,对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(4~8℃)保存,其加速试验可在温发25℃士2℃、相对湿度60%士10%的条件下进行,时间为6个月。
长期试验(long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件下进行,其目的是为制动物的有效期提供依据。供试品3批,市售包装,在温度25士2℃相对湿度60%士10%条件下放置12个月,或在温度30℃土2℃相对湿度65%土5%的条件下放置12个月,每3个月取样1次,即于036,9和12个月取样,按稳定性重点考察项目进行检测。12个月后仍继续考察,分别于1824和36个月取样检测。将结果与0月比较,以确定药物的有效期。
由于实验数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期;若差别较大,则取其最短为有效期。如果数据表明测定结果变化很小,说明药物是很稳定的,则不做统计分析。长期试验采用的温度为25℃土2℃、相对湿度为60%士10%,或在温度30℃士2℃,相对湿度65%士5%,是根据国际气候带制定的。
对温度特别敏感的药物制剂,长期试验可在温度为6℃+2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。
对于药物制剂的稳定性研究,首先应查阅原料药稳定性的有关资料,了解温度、湿度、光肥寸原料药稳定性的影啊,开在处方筛选与工艺设计过程中根据主药与辅料的主要性质,参考原料药的试验方法,进行必要的影响因素试验、加速试验与长期试验。
药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用1批进行,将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性)除去外包装,置适宜的开口容器中,进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验,试验条件、方法、取样时间与原料药相同。
加速试验能为药物制剂的处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批,按市售包装,在温度40C士2C相对湿度75%土5%条件下放置6个月。
所用设备与取样间隔完全同原料药。在试验期第1,2,3和6个月末分别取样,按稳定性重点考察项目进行检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在温度30℃土2℃、相对湿度65%士5%的情况下进行加速试验,时间仍为6个月。
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃土2℃、相对湿度65%土5%的条件进行试验,其他要求与上述相同。对温度特别敏感的药物制剂的加速试验同原料药。
对于包装在半透性容器中的药物制剂,例 如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等,则应在温度40℃土2℃相对湿度25%2%(CH,COOK·1.5H,0饱和溶液)的条件下进行试验。
长期试验供试品3批,市售包装,具体实验方案完全与原料药相同。对于包装在半透性谷希中的药物制剂,则应在温度25℃土2℃相对湿度40%,或30℃士2℃相对湿度30%+5%的条件下进行试验。此外,有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。
《中国药典》2010年版规定的常用剂型稳定性考察项目如下图,表中未列入的考察项目及剂型可根据剂型及品种的特点制订。
References:
[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版
[2]《药品注册管理办法附件二》
ZK作者/ 伯格 编辑/ ZK主创们
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