盐酸雷尼替丁属于BCS III类。然而，基于其治疗学和治疗指数，药代动力学性质和与辅料相互作用可能性有关的数据，可以考虑盐酸雷尼替丁速释口服固体制剂的生物等效性试验豁免。这是一个逆向工程研究例子，以实现定量处方上的相似性。
原研药特征分析的四个步骤包括(i)文献调研，(ii)定量处方测定，(iii)生产工艺的确定和(iv)API的固态表征。
第一步：文献调研
从文献分析获得的信息显示，Zantac® 75mg片剂是薄膜包衣片剂，并含有微晶纤维素(MCC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、二氧化钛(titanium dioxide)、三醋汀(triacetin)和合成氧化铁红(synthetic red oxide)，以及盐酸雷尼替丁(API )相当于75mg雷尼替丁(即84mg盐酸雷尼替丁)。针对MCC、HPMC和硬脂酸镁进行逆向工程研究。
第二步：处方定量测定
使用溶解度差异法(differential solubility)，重力分析法(gravimetry)和傅立叶红外光谱法(FTIR)进行处方定量测定，如图1所示。逆向工程研究结果确定了片芯的定量组成，如84mg盐酸雷尼替丁和61mg MCC。硬脂酸镁是不关键的，将根据工艺研究进行优化。HPMC存在于包衣(coat)中。
第三步：生产工艺的识别
使用崩解解模式的显微镜评估进行生产工艺的识别。样品在崩解后存在颗粒，表明在片剂生产过程中使用了制粒。
第四步：API的固态表征
片剂中API的固态表征。使用热台显微镜测定粒度在2-33μm，发现最多数量的粒子(43%)为10-15μm。使用显微镜，傅立叶红外光谱(FTIR)和粉末X 射线衍射法(PXRD)测定多晶型，并发现其为II型。
2.1 原研药特性分析的组成部分
原研药特性鉴定可分为四个不同的组成部分：文献分析、定量处方解析、API的固态表征和生产工艺识别。
2.1.1 文献分析
参比制剂(RLD)的定性组成可以在公开资源中获得。由原研药公司提交的“批准的综述依据”的公开部分，是仿制药公司一个好的信息来源。这可以在美国FDA网站的“Drugs@ FDA”下找到。 产品信息手册和医师案头参考等一些公共资源也包含有用信息。
2.1.2 定量处方解析
参比制剂(RLD)的定量处方解析可进一步细分为两个步骤 - (i)关键辅料的识别，和(ii)剂型中已识别辅料的定量分析。
关键辅料的识别
参比制剂(RLD)定量处方的解析应从确定对药品的稳定性或性能有深远影响的辅料开始。这种辅料可被称为关键辅料。实例包括增溶剂和溶出调节剂(dissolution modifiers)，例如，用于BCS II类和IV类药物的表面活性剂，用于疏水性药物的湿润剂，用于pH敏感性药物的pH调节剂/缓冲剂和含有易于氧化降解药物的制剂中的稳定剂/抗氧化剂。 文献中也报道了具体辅料，如山梨醇、甘露醇、甘油和聚乙二醇通过影响溶解度、溶出速率或渗透性对药物生物利用度的影响。
本文提供了原研药特性分析所需资源的投入与导出信息的重要性。这有助于优化逆向工程研究的资源，因为有时传统处方优化技术可能比逆向工程研究更有效。 通常，pH调节剂，缓冲剂，稳定剂(例如，抗氧化剂和螯合剂)和溶出调节剂(例如，表面活性剂，释放速率控制聚合物)是逆向工程研究的最佳候选物。
剂型中已识别辅料的定量分析
下一步是量化固体剂型中的关键辅料，由于可能受到其他辅料的干扰，这是具有挑战性的。因此，辅料的定量包括两个步骤：即选定的辅料分离或提取，并定量提取的辅料。通过利用诸如溶解度差异、过滤(具有特定孔径或分子量截留值的过滤器)、高效液相色谱(HPLC)、高效薄层色谱(HPTLC)和分子排阻色谱，可以完成辅料与片剂基体的分离。必须基于存在的干扰组分的数量和它们的理化性质来选择分离技术。
分离后，必须使用重力分析法或检测工具进行定量分析，如紫外(UV)可见光，折射率，具有蒸发光散射检测器的HPLC或光谱技术 (例如，红外线(衰减，透射率，反射率)或近红外线[NIR]光谱测定法)。重力测量法最适合于量化在剂量单位中具有显著重量比的主要辅料。少量存在的组分(如，稳定剂、表面活性剂和pH调节剂)最好使用复杂的分离和定量技术(如HPLC和HPTLC)进行定量。高分子量辅料，如，聚合物可以使用分子排阻色谱法有效定量。
其他有用的技术有气相色谱法、LC-MS、胶束电动毛细管色谱法、比色法、电位滴定法(potentiometry)、衰减全反射傅立叶变换红外光谱法，核磁共振(NMR)和毛细管电泳。但是，在分析过程中必须注意消除假阳性和假阴性结果。因此该方法必须针对药品中其他辅料可能的干扰进行验证。仪器方面的最新发展包括马尔文的SyNIRgi近红外化学成像(NIRCI)系统，该系统声称提供数据以表征用于创建个体剂量的配方。
2.2 识别生产工艺
大多数固体口服剂型使用湿法制粒、干法制粒或直压法来生产，取决于API的稳定性曲线、API：总片重量比、物理性质(例如，流动性和可压缩性)。除了可加工性之外，生产工艺还会影响药品的稳定性和性能。
基于API的理化性质可以推测参比制剂(RLD)的生产工艺，例如，湿法制粒工艺对于水敏性API是不可行的。类似地，直压工艺可能难以实现极低剂量API的混合均匀性。对片剂断面的视觉检查为制粒工艺提供了一些思路。湿法或干法制粒产生的裂缝比直压工艺产生的裂缝粗糙。或者，可将片剂放入含有水的培养皿中，在低功率光学显微镜下观察崩解模式。采用直压工艺制备的片剂崩解成单独的初级粒子，而通过湿法或干法制粒制备的片剂分解成粒子聚集体(颗粒)。这些信息可以和定性处方一起分析，以确定辅料在剂型中的作用。一些辅料，如，羟丙基甲基纤维素、淀粉和乳糖在最终剂型中可以具有多种作用。因此，仅通过看定性公式就可能很难初始判断它们的功能。
测量片剂和微丸的包衣厚度和/或组成相关的先进成像工具，如扫描电镜(SEM)、光谱(拉曼、近红外、太赫兹)成像，X射线荧光光谱(XRF)等。对于功能包衣产品可能是有价值的信息。
2.3 原研药表征过程中的复杂性
在对RLD表征时可能会遇到各种挑战。通过充分了解材料特性、选择合适的样品制备和分析方法，可以将这些复杂性降至最低。
然而 , 由于药物制剂的复杂性质，这些不能完全避免。其中一些列举如下：
1.药物含量低(例如，如果API小于总片剂重量的5%)
2.药物粒度非常小(例如 , 如果药物粒度接近亚微米(sub-micron)范围)
3.辅料结晶度的复杂性(例如，如果制剂中存在许多结晶/非结晶辅料)
4. API的固态转化(例如 , 如果API以亚稳定形存在，则其可能经历工艺/溶剂/温度介导的转化)
5.根据双折射图案/熔点/溶解度，API与辅料的物理化学特征之间的近似相似性
6.组合药物产品
参考资料：
Bhushan Munjal, Vishal Koradia, Sai HS. Boddu and Arvind K. Bansal, Role of Innovator Product Characterization in Generic Product Development, Springer, 2015
文章来源：识林
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