作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验, 在药品研发过程中如处方组成合理性评价。质量研究中分析方法的可行性判断。上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用。因此国内外药物指导原则中都有关于影响因素试验的要求。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) 规定了光照试验等具体详细方法;美国FDA对冻融试验等提出建议。《中国药典》规定了高温。高湿等影响因素试验的方法。

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　　但目前研发者对影响因素试验的重要性认识不到位, 甚至被忽视, 如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成, 目的不明确;有的研发者对影响因素内容不甚了解, 如在什么情况下应该进行冻融试验。配伍试验;更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验等。由于存在这些不正确。不合理的认识, 使研发工作不到位, 如处方组成不合理,加速试验。长期试验设计不科学等, 给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此, 为了使研发者对影响因素试验的意义有充分的理解和认识, 笔者结合审评工作的体会, 基于影响因素的目的, 阐述影响因素试验在化学药物(包括原料药和制剂)研发过程中的作用, 着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题, 并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论, 以期给研发者有所参考。

　　1、影响因素试验的目的和类别

　　影响因素试验是在剧烈条件下进行的, 其目的是了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物, 为制剂工艺的筛选。包装材料和容器的选择。贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据, 还可为分析方法的选择提供依据。

　　影响因素试验除了通常进行的高温。高湿和光照3个试验外, 必要时基于药物性质。剂型特点。临床用途等, 还要进行冻融试验。配伍试验, 低湿试验, 还要考察pH值。氧。低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度。不同的层面考察和探讨药物的稳定性, 保证上市药品的质量稳定。

　　2、影响因素试验作用和资料存在问题分析

　　2.1 影响因素试验的作用

　　影响因素试验的作用基于影响因素试验目的, 它主要有以下几个方面的作用。

　　2.1.1 可以了解药物固有的稳定性

　　众所周知, 原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光。热。湿的稳定性信息。对于制剂来说, 同样可以了解原料药制剂后的稳定性, 如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度, 是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药, 常见的高温。高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义, 如小水针剂本身为水溶液, 带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义, 去了包装考察高湿更没有意义;乳膏本身为半固体制剂, 没有必要进行除去内包装的高湿试验。

　　2.1.2 可以为处方工艺的筛选提供依据, 验证处方组成的合理性, 生产工艺的可行性和稳定性 原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型, 同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如, 对于易氧化的原料药,制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧;对酸碱敏感的原料药, 需确定合适的pH值范围;对温度敏感的原料药, 需选择合适的灭菌方法和灭菌条件;特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用, 以及辅料之间是否发生了相互作用等。

　　2.1.3 可以选择合理的包装材料和容器, 确定初步的贮藏条件 影响因素试验可以了解制剂受光。热。湿。氧等因素的影响程度, 从而根据制剂的稳定性, 选择和确定包装。贮藏条件, 保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装, 并在暗处贮藏;对高温敏感的药物, 在贮藏过程中应避免接触到高温。

　　2.1.4 为加速试验和长期试验条件的确定提供依据 如果影响因素试验结果表明, 制剂在高温60, 40 ℃条件下样品发生显著变化, 那么加速试验的考察温度不应采用常规的40 ℃条件而应适当降低温度, 长期试验温度也应作相应调整。如通过影响因素试验发现注射用克拉维酸钾对温度敏感, 那么有的研发者加速试验采用25 ℃。长期试验采用6℃, 具有一定的合理性。

　　2.1.5 可以了解药物可能的降解途径和降解产物, 为分析方法的选择提供依据 药物在放置过程中会发生降解, 而影响因素试验就是使药物在一个剧烈的条件如高温。光照等发生降解, 考察药物可能的降解产物, 通过对降解产物的定性或定量, 可以了解药物的降解途径。当然, 检测和定量全部降解产物需要采用合适的分析方法, 保证分离度。灵敏度等符合要求, 这也是判断有关物质检查方法可行性的依据, 是其方法学研究中的重要组成部分之一。

　　以上系统分析了影响因素试验在处方工艺。质量研究。上市时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上所起的作用,希望大家根据研究目的, 确定需要进行的具体试验, 全面分析, 综合判断, 获取信息, 保证药品的质量。但目前在审评过程中也经常发现影响因素试验的设计。条件的设置等方面还存在着问题和不足, 下面将举例详细说明。

　　2.2 制剂影响因素试验存在问题的分析

　　如上所述, 制剂的影响因素试验需综合药物的性质。剂型。临床特点等, 采用具体问题具体分析的方法, 确定具体试验项目。内容和条件, 而采用简单照搬方法是工作中经常犯错误的原因之所在, 下面将审评工作发现的常见问题归纳如下, 希望在今后的研发工作中引起注意。

　　2.2.1 考察指标不全面像性状。有关物质。含量测定等直接反映药物变化或降解情况的一般考察指标都会列入考察项目中, 但与具体品种。具体剂型密切相关的关键指标却往往被忽视。被丢失, 这是试验过程中经常发生的事情, 需引起充分关注。如粉针通常在临床上需与输液配伍使用, 而对于溶解度低的主药, 不检查配伍后不溶性微粒是否符合要求。当与葡萄糖注射液进行配伍试验时, 未考察5-羟甲基糠醛的变化情况;易发生分子间。分子内缩合的药物如β-内酰胺类药, 未考察聚合物含量如何变化;在进行低温冻融试验时, 难溶性药物有可能析出, 但未考察主药析出后的溶解情况;考察湿度对固体制剂片剂。胶囊和颗粒等影响时, 不提供吸湿增重数据, 从而不能了解水分的变化情况。

　　2.2.2 试验条件的设置不合理 如乳膏等半固体制剂, 指导原则中已经明确说明宜采用30 ℃条件进行试验, 部分研是采用半通透性材料制成内包装, 在稳定性研究中不考察低湿条件下样品的稳定性, 就不知道在低湿条件下水分是否透过容器发生丢失, 主药浓度是否变化。

　　2.2.3 已有国家标准药品不进行影响因素试验 由于难以获悉已批准上市药品处方中辅料的具体种类和用量, 因此申报品种的处方组成是否合理, 工艺是否可行, 如抗氧剂的保护程度, pH范围的合理性等, 均需通过影响因素试验进行考察, 判断申报品种的处方工艺合理性。反之, 不进行影响因素试验将直接影响到已有国家标准药品处方工艺的合理性。

　　3、共性问题的讨论

　　由于影响因素的种类很多, 试验的设计也比较复杂, 下面就影响因素试验中几个比较关注的问题提出自己的考虑和认识, 仅供参考。

　　3.1 关于试验样品包装选择的考虑

　　进行影响因素试验时带不带包装应基于试验的目的。不带内包装直接进行影响因素试验是考察药物固有的稳定性, 从而可以选择合适的包装材料和贮藏条件, 同时筛选处方工艺的合理性;带包装是为了验证包装对药品的保护程度, 证明所选择包装的合理性。一般地, 影响因素试验先采用不带包装进行试验, 但当实验结果表明样品不稳定时, 那么, 需采用包装, 包括内包装。外包装, 以说明所用包装材料是否合适。如果带包装进行影响因素试验时表明样品仍不稳定, 那么, 需重新选择包装材料, 或重新筛选处方工艺。在进行一项影响因素实验时, 有时为了排除其他因素的干扰, 需带包装进行试验。例如, 做注射剂的强光照射试验时, 安瓿本身是透光的, 可以不去除内包装, 这样还可以防止氧气对药物的破坏(有些注射剂是需充氮以增加稳定性), 排除其他因素对试验的影响。同样西林瓶也是透光的, 只要让样品受到强光照射(如倒放,不带标签), 也可不去除内包装。总之, 做某一项影响因素试验时, 是否去除包装, 最终取决于试验的目的。

　　3.2 关于配伍试验考察时间

　　取样点及检测指标设置的考虑部分制剂, 像小针。粉针在临床上需与其他输液配伍后使用, 配伍后药物是否发生了沉淀。聚集等, 是否发生了主药与输液之间的相互反应, 针对这些可能发生的情况, 需进行配伍试验, 以考察药物与输液配伍后的稳定性。一般情况下, 配伍试验需考察8 h内样品的稳定性。取样点的设置通常为0.5, 1, 2, 4, 6, 8 h。如果样品在4 h测定结果不稳定, 也就是发生了显著变化, 而2 h内稳定, 那么必须在说明书上明确注明, 样品应在配伍后2 h内滴完, 以保证药物的稳定性, 保证临床用药的安全。部分水针剂。粉针主药含量很低, 进行配伍试验时, 再稀释到一定量溶媒中, 含量更低, 故建议采用检测灵敏度较高的仪器进行含量测定。而不进行含量测定想通过其他指标进行控制含量是难以反映药物质量的变化, 因为在稳定性考察指标中含量测定是非常重要的指标, 它直接反应了药品质量的变化。

　　3.3 关于低温和冻融试验的意义及两者之间关系的认识

　　药品在运输。贮存或使用过程中可能会遇到较低的温度, 在这种条件下, 药品质量一旦发生变化,直接影响到临床用药的安全性。因此, 低温试验。冻融试验就是考察药物在较低温度条件下的稳定性, 从而在运输。贮藏。使用过程中对外界条件的变化引起足够的关注。例如, 注射剂在较低的温度下有可能引起析晶, 那么就需要进行低温冻融试验, 考察药品在较低温度下的稳定性。进行低温试验或冻融试验主要是根据药品在运输。贮存或使用过程中可能会遇到的温度而确定。如果药品在运输。贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上, 一般进行低温试验;如果药品在运输。贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下, 一般进行冻融试验。

　　3.4 关于对温度敏感药物进行影响因素试验的考虑

　　如果药物在进行高温60, 40 ℃影响因素试验时发生显著变化, 结果已经表明, 样品对温度敏感, 那么, 没有必要再继续降低温度进行影响因素试验, 而在进行加速试验时就应该考虑在30 ℃或更低温度条件下, 长期试验也应该选择更低的温度。若申报生产已有国家标准药品, 已知药物需在冰箱中4 ~ 8 ℃冷藏, 这就表明药物对温度敏感, 那么可不考察高温如60 ℃或40 ℃对药物稳定性的影响。另外, 基于影响因素试验作用的多样性, 如果为了考察分析方法的可行性, 高温试验也是方法学研究中的一部分。

　　3.5 关于高温和高湿两种试验设计的考虑

　　通常高温包括60, 40 ℃, 高湿包括RH 75%, 90%, 如果高温60 ℃, 高湿RH 90%试验结果表明,样品稳定, 那么不需要进行低条件下的稳定性试验;如果样品发生显著变化,那么需降低条件继续考察。如果通过检索文献资料或其他途径, 获悉原料药对高湿不稳定, 从而直接做了RH 75%的高湿试验,并且吸湿增重5%以上, 那么, 可以免做RH 90%高湿试验, 因为实验结果已经表明, 样品对湿度不稳定。

　　4、小结

　　以上归纳和总结了影响因素试验的作用和种类, 分析了目前申报资料中常见问题, 讨论了影响因素方面的共性问题, 希望研发者认识和重视影响因素试验在药品研发过程的重要性, 保证研发工作完整性和科学性, 确保上市药品质量。

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　　成海平 , 高建青 , , 霍秀敏

　　国家食品药品监督管理局药品审评中心

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