摘 要

　　有关物质的研究与控制是国内仿制药研发工作中的主要薄弱环节之一。本文分析总结了仿制药有关物质研究工作的特点，进而对研究工作的总体思路、主要环节涉及的研究方法、研究目标、基本技术要求等进行了讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。

　　药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的主要薄弱环节之一。

　　在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平;在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。

　　本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。

　　按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6 的药品)。实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3 的药品)。在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3 的药品研发时参考。

　　1.仿制药有关物质研究的特点

　　已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：①根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析;②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求;③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施;④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度;⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。

　　除上述一般性要求外，仿制药的有关物质研究还有与创新药不同的特点，主要表现在以下几个方面：①可以利用被仿产品的相关可获得信息(如已公开的质量标准中对杂质的控制、被仿产品杂质的实测结果等)，从而简化部分研究工作;②仿制药杂质控制目标从一开始就比较明确，就是其杂质水平应不超过被仿产品。不过，这里有个问题需要引起研究者注意，就是一些早期上市的药品其研究基础较差，当时的基础研究和临床研究均不够严谨和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证。对于这种情况，研发中仅以上市产品的杂质水平作为其合理性的参照显然是不够的。

　　所以，对于仿制药，应结合杂质研究指导原则的一般性要求、被仿药品的可获得信息开展有关物质研究工作。由于被仿药品是仿制药研发的标杆与基础，因此，当有不止一家企业的同品种已上市时，应选择原研产品作为研究工作的参比品，以保证仿制药达到与原研药一致的要求。在原研药难以获得的情况下，就应当对可获得的市售品进行质量对比考查，择优选用作为参比品，以确保参比基础的可靠性。

　　2.杂质谱分析

　　2.1 原料药杂质谱分析

　　2.1.1 通过合成工艺及结构特征进行分析

　　原料药的杂质包括工艺杂质和降解产物。工艺过程中引入的杂质包括反应物、中间体、副产物等，这部分杂质直接与原料药的制备工艺相关，通过对制备工艺的分析，基本可以确定工艺杂质的情况。降解产物则与药物的结构特征密切相关，如药物结构是否容易水解、氧化、开环、异构化等，通过对结构特征的分析，可预知可能的降解产物。

　　2.1.2 通过强制降解试验进行分析

　　通过强制降解试验，考察药物在酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素影响下的降解产物;必要时可进行以上因素综合存在时的强制降解试验，进一步分析药物可能产生的降解产物。

　　2.1.3 通过被仿药品质量标准进行分析

　　部分品种的国家标准中有已知杂质检查项，提示了药品中可能存在的杂质。收入国外药典的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息。如英国药典(BP)收载的酒石酸美托洛尔质量标准中明确了12 个已知杂质，其中既有工艺杂质，也有降解产物，基本涵盖了酒石酸美托洛尔在常用制备工艺和贮藏条件下可能出现的杂质。

　　2.1.4 通过被仿药品实际测定结果进行分析

　　采用适当的检测方法(如LC/MS 等)，对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况(杂质种类、杂质含量)进行研究，也是仿制药杂质谱分析的重要方法。

　　2.2 制剂杂质谱分析

　　制剂中的有关物质除原料药引入的杂质外，还有制剂制备和贮藏过程中产生的降解产物，后者为制剂有关物质研究的重点。

　　制剂中的降解产物，除原料药单独存在时的降解产物外，还要关注药物与辅料间是否发生相互作用引起药物的降解，以及制剂制备过程可能引起的降解。另外，对于复方制剂，还要关注各主药间是否会发生相互作用。

　　在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料之间的相互作用。另外，比较考察制剂制备前后杂质情况的变化，可明确制剂制备过程产生的杂质。通过考察稳定性试验样品(加速试验及长期试验)的杂质情况，可明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物。关于复方制剂中杂质来源分析，此处不再详细讨论。

　　与原料药一样，被仿制剂已公开的质量标准提供的信息，以及对被仿品的实际测定结果，也是分析制剂杂质谱的重要参考依据。由于贮藏时间不同，其杂质含量可能不同，因此分析检测被仿制剂时，除应选择有良好研究基础的原研厂产品外，还应关注其贮藏时间。

　　3.杂质检查方法建立

　　关于有关物质研究中杂质检查方法的建立与验证，杂质研究技术指导原则中已有较详细的讨论，相关的研究思路、技术要求同样适用于仿制药，此处不再赘述。另外，如果被仿药品已公开的质量标准中收载了有关物质检查项，其中的检查方法及限度要求等可作为仿制药杂质检查方法建立的重要参考依据。在参考被仿品检查方法的基础上，还应进行有针对性的方法学验证研究，以考察被仿药品的杂质检查方法是否适用于试制药品。

　　4.杂质对比研究

　　杂质对比研究是仿制药有关物质研究工作的重要环节。通过对比研究，比较试制品及被仿药品的实测结果，考察杂质种类是否一致，是否有新的杂质出现，杂质含量是否超过被仿药品，以确定后续进一步的研究工作方向。

　　4.1 原料药杂质对比研究

　　一般来说，原料药的杂质对比研究结果可能出现以下几种情况：

　　4.1.1 杂质水平不超过被仿品

　　对比研究结果显示杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，各杂质含量不超过被仿品，无含量超过鉴定限度的新杂质。这种情况说明试制品的杂质控制达到了预期目标。

　　4.1.2 杂质谱与被仿品一致， 但杂质含量超过被仿品

　　虽然杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有含量超过鉴定限度的新杂质出现，但一个或多个已知杂质的含量超过了被仿品。这种情况下，应当通过改进完善制备工艺，降低杂质的含量。

　　4.1.3 已知杂质水平未超过被仿品， 但出现新杂质

　　虽然已知杂质含量不超过被仿品，但杂质谱与被仿品不一致，出现含量超过鉴定限度的新杂质。这种情况下，首先需要鉴定新杂质的结构，可采用合成或分离技术获得杂质样品，再通过适当的测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构。在获得杂质的结构信息后，进一步分析产生新杂质的原因，通过改进工艺降低其含量至鉴定限度以下。

　　若通过改进工艺，新杂质含量仍不能降至鉴定限度以下，则应参照杂质研究指导原则中杂质研究决策树进行后续的研究，必要时应提供杂质安全性的试验研究资料。但一般情况下，提供额外的安全性论证资料，往往不如通过改进工艺把杂质水平控制在限度值以下更为简便。

　　4.1.4 杂质谱与被仿品不一致， 且已知杂质含量亦超过被仿品

　　对比研究结果若显示杂质谱与被仿品不一致，有含量超过鉴定限度的新杂质，而且已知杂质含量亦超过被仿品，说明仿制品的制备工艺存在较大缺陷，需要对工艺路线、起始原料及中间体质量控制、反应条件控制、精制方法等进行系统的优化改进，降低杂质含量至合理水平。

　　4.2 制剂杂质对比研究

　　制剂杂质对比研究结果的分析及后续研究方向的考虑与原料药基本一致，不再赘述。另外，在研究工作中还应关注制剂杂质限度要求与原料药的区别;关注制剂所用原料药的质量;关注制剂处方及制备工艺的合理性。若原料药杂质含量不符合目标要求，则制剂的杂质水平必然偏高。在原料药杂质符合要求的前提下，制剂处方工艺是否合理完善，就成为决定制剂中杂质水平的关键因素。

　　5.杂质限度确定

　　杂质限度的确定要综合考虑指导原则要求(杂质的报告限度、鉴定限度、质控限度)、被仿品质量标准(同时应关注该质量标准是否完善)、被仿品实测结果(杂质种类、杂质含量)、试制品研究结果(杂质种类、杂质含量)、以及相关文献资料等信息。一般来说，仿制药杂质限度确定可有以下几种方法：

　　5.1 直接采用被仿品质量标准中的限度

　　若被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善，经方法学验证显示检测方法适用于在研药品，在研品杂质水平(杂质种类、杂质含量)不超过被仿品，可直接采用被仿品质量标准中的限度。

　　5.2 以被仿品质量标准中方法及限度为基础， 增加对单一杂质的控制

　　若被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善，检测方法经验证适用于在研药品;在研品已知杂质水平不超过被仿品，但其中存在含量超过鉴定限度的新杂质，经对工艺等进一步研究后仍未降至鉴定限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持。这种情况下，可根据样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平，在被仿品质量标准基础上增订新的单一杂质限度。不过，仿制药总的杂质水平不应与被仿品有较大差距。

　　5.3 根据指导原则、对比研究结果确定限度

　　若被仿品质量标准中杂质控制方法不完善或者无有关物质检查项，或者在研药品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异，这种情况下，仿制药的杂质限度确定原则就与新药的杂质限度确定原则一致，应根据指导原则中限度控制要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各特定杂质(包括已知杂质和特定的未知杂质)、其他未知杂质、总杂质的限度。

　　6.有关物质研究与其他研究工作的关系

　　仿制药有关物质研究是一项系统工程，它与原料药制备工艺研究、制剂处方工艺研究、稳定性研究等存在着密切关系。

　　原料药的制备工艺决定了其杂质水平(杂质种类、杂质含量)，杂质研究结果同时对制备工艺的可行性提供验证，也为优化制备工艺提供重要信息。另外，杂质检查方法的验证也需要制备工艺中相关信息的支持。

　　制剂处方工艺对杂质水平有重要影响。在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际上决定了制剂产品的杂质水平是否可接受。同时，杂质研究也是评价处方工艺合理可行性的重要依据，若制剂中杂质水平超过预期目标，应分析造成杂质增加的因素，针对性地改进完善处方工艺。

　　有关物质研究(降解途径、降解产物)是稳定性研究的重要内容，也是贮藏条件选择的重要依据。另外，稳定性研究中杂质考察结果也是评价制剂处方工艺合理可行性的重要依据。

　　7.小结

　　仿制药的有关物质研究工作应结合杂质研究指导原则的一般要求、被仿药品的具体特点来进行。研究工作一般包括杂质谱及杂质来源的分析、杂质检查方法的建立、被仿品杂质的分析、杂质对比研究、杂质限度的确定等内容。经方法学验证，专属性、灵敏度等符合要求的研究方法是杂质研究结果可靠性的前提。

　　在研究工作中要注意充分收集、分析、利用被仿产品的相关公开信息，要特别关注与被仿产品的杂质对比研究。此外，还要关注杂质研究与其他研究工作之间的联系。若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺或制剂的处方工艺，降低杂质水平。杂质限度的确定要综合考虑指导原则要求、被仿品质量标准、被仿品实测结果、在研药品实际测定结果等，在充分的研究工作基础上确定合理的杂质限度。

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　　张玉琥 国家食品药品监督管理局药品审评中心

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