随着药品研发及临床试验成本的不断增加，如何快速、有效地预测药物体内过程是关系到新药研发、仿制药注册申请、生产工艺放大和变更以及上市后药品评价等方面的重要因素。目前应用较多的体内外相关性预测模型有生物药剂学分类系统(BCS)和基于药物体内处置的生物药剂学分类系统(BDDCS)。本研究主要梳理了2种药剂学分类系统在概念、分类标准和应用进展方面的差异，分析了实际应用两种分类系统中需要注意的情况。

　　1、BCS与BDDCS概念比较

　　1.1、BCS

　　生物药剂学分类系统是由Amidon等于1995年提出的一个分类概念，根据药物的溶解性和渗透性特点将药物分为4类。第一类:高溶解度、高渗透性药物;第二类:低溶解度、高渗透性药物;第三类:高溶解度、低渗透性药物;第四类:低溶解度、低渗透性药物。该系统将药物的溶出度、溶解度和肠道渗透性结合考虑，认为三者是影响药物吸收程度和速度的主要因素。应用该系统，我们可以通过体外数据预测药物体内的生物利用度。

　　1.2、BDDCS

　　Benet等通过大量数据观察，发现体内代谢程度与渗透性具有良好相关性，于2005年提出使用代谢程度代替渗透性指标进行药物分类，即基于药物体内处置的生物药剂学分类系统，该系统也将药物分为四类。第一类:高溶解度、高代谢程度药物;第二类:低溶解度、高代谢程度药物;第三类:高溶解度、低代谢程度药物;第四类:低溶解度、低代谢程度药物。BDDCS在BCS的基础上引入了药物代谢和转运体的内容，认为代谢程度与小肠渗透性具有良好的相关性，可用来预测药物在体内的分布、转运体对药物吸收的影响及药物发生肝脏和小肠相互作用的可能性。

　　2、BCS与BDDCS分类标准比较

　　2.1溶解度

　　BCS和BDDCS对高溶解度的定义均为:在37℃条件下，药物的最大使用剂量能完全溶解于规定pH值范围内的不大于250mL的水溶性介质中。不同管理当局和组织由于出发点及受众不同，对于溶解度的测定方法以及缓冲液的使用规定略有不同。如FDA规定按《美国药典》的方法配制缓冲液，当药物的pKa为3～5时，药物的溶解度应在pH=pKa，pH=pKa+1，pH=pKa-1，pH=1和pH=7.5处测定。EMA规定按《欧洲药典》的方法配制缓冲液，在pH1～6.8内的3份缓冲液测定溶解度(pH最好为1.2，4.8，6.8)，如果pKa在规定的pH内，还应在pKa条件下进行研究。WHO在溶解度的测定方面尚无明确规定。通过剂量数(D0)可以更为直观的判断药物溶解度的高低。D0与剂量(mg)和溶解度(mg·mL-1)的关系见公式(1)。D0=最大给药剂量(mg)/溶解度(mg·mL-1)/250mL公式(1)若D0≤1.0，则药物为高溶解度;若D0>1.0，则药物为低溶解度。其中250mL是从典型的生物等效性研究中，规定受试者服药时喝一杯水的体积衍生而来。

　　2.2渗透、吸收及代谢

　　BCS对于高渗透性的定义为:在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下，制剂口服后吸收程度≥85%即认为该药具有高渗透性。BDDCS用__代谢程度代替渗透性，对于高代谢程度的定义为:单次口服给予最高剂量的药物后，从排泄物中检测到≥85%(FDA，EMA)或≥70%(Benet教授)的一相代谢产物和二相代谢产物，即认为该药具有高代谢程度。

　　BCS以吸收程度定义渗透性，认为具有高吸收程度的药物也具有高渗透性，但药物-药物、药物-食物、药物-疾病之间的相互作用，以及各种药物代谢酶和生物膜上存在的摄取、外排转运蛋白都会影响药物的吸收过程，因此完全用吸收来定义渗透性具有一定的局限性。BDDCS使用药物代谢程度作为分类依据，认为药物只有吸收进入人体内才能发生一相和二相代谢，可以用代谢程度作为判断药物吸收程度的补充。提出BDDCS的Benet教授还认为，高渗透性药物从肾脏代谢后会因其高渗透特性进而以重吸收的形式回到机体，只有被代谢成水溶性产物后，才可以排泄出体外。因此，药物被动转运的渗透性与代谢程度也具有较好的相关性。两个分类系统虽然判定依据不同，但都认为与渗透性具有密切相关。

　　如上所述，BCS与BDDCS的主要差异在于渗透性的定义，BCS认为吸收程度与渗透性具有很好的相关性，但并没有区分药物在体内的不同吸收途径，如细胞旁路通道、被动跨膜转运、载体协助跨膜转运等，因此存在低渗透性药物被判定为高渗透性的情况。根据FDA2009年的统计，在51种BCS第一类药物中，有14种为低渗透性药物。BDDCS通过使用药物代谢程度进行分类，纠正了BCS一些分类有争议的药物，使得两个系统在药剂学分类中起到了很好的互补作用。如对乙酰氨基酚(生物利用度≥88%)，茶碱(生物利用度96%)，根据渗透特性被判定为BCS第3类或第4类药物，而根据代谢程度，为BDDCS第一类高代谢药物。

　　2.3测定方法

　　溶解度的测定推荐采用摇瓶法，其他方法如酸碱滴定法，若可证明该方法具有测定原料药平衡溶解度的能力，也可接受。测定用溶液为规定的缓冲液，缓冲液中药物浓度的测定方法应符合含量测定的一般要求，并且应能够将药物与它的降解产物区分开来。

　　渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度为间接依据，以测定穿透人体肠壁的量为直接依据。药物渗透性的测定方法包括人体药动学方法和肠道渗透性方法。其中人体药动学方法为质量平衡试验、绝对生物利用度试验;肠道渗透性方法为人体内灌流试验、适宜动物模型的体内或原位灌流试验、人体或动物小肠组织跨膜实验、单层上皮细胞转运实验和平行人工膜试验。

　　尽管人体小肠灌流法是最直接的测量渗透性的方法，但由于人体试验操作复杂，成本高，因此到目前为止，仅有Lennernas等于2007年发表的29种药物的人体小肠渗透性数据可作为准确的判断依据。体外细胞实验虽然简便易行，但体外渗透性结果和体内吸收程度会因为细胞旁路通道和转运体表达的差异而出现不一致的情况。如索他洛尔在人体结肠癌细胞系(Caco-2)细胞实验中显示了低渗透性，但其主要以细胞旁路的方式被吸收，所以在人体内可达到大于90%吸收。头孢氨苄的转运体在人体小肠细胞的表达是Caco-2细胞的10余倍，因此在人体可达到大于90%的吸收，但在细胞实验中却显示为低渗透性。因此需要对体外测定的膜渗透性与人小肠的渗透性进行相关性研究。

　　测定膜渗透性的最常用体外系统为Caco-2体外培养模型。对药物在Caco-2单细胞层中测定的渗透性与人小肠内测定的药物渗透性进行相关分析时，发现pH6.5缓冲液下获得的相关性比pH7.4缓冲液下更好，但如果把经载体转运的药物，如头孢菌素IV，依那普利、环孢菌素、阿莫西林、氯沙坦、维拉帕米、左旋多巴和亮氨酸等排除掉，则两种pH下测得的体内外渗透性的相关性都会增加至相近水平。根据已经建立的体外渗透性的相关性，便可通过药物在Caco-2细胞中的渗透性来估计其在人体内的渗透性。

　　为了让各个实验室的渗透性测定结果标准化，现在最常用的做法是以一系列模型药物作为内标对肠道灌流技术进行初步验证，以确认方法是否适宜。FDA推荐了可以作为肠道原位灌流实验标准物的20种药物，其中6种药物可用于人体试验研究。进行方法确证时，通常选取3种化合物(零、低、高渗透性化合物)作为灌流实验的内标。零渗透内标(PEG4000)用来校正溶液体积变化，低渗透内标(甘露醇和阿替洛尔)用来确保膜的完整性，高渗透内标(美托洛尔和酮洛芬)则用来验证方法的重复性。

　　除了实验的方法，还可以通过计算相应的分配系数来预测药物的渗透性。基于生物膜的脂质特性及相似相溶原理，药物的亲脂性是决定药物吸收的关键。正辛醇/水分配系数(logP)和特定pH下正辛醇/缓冲液分配系数(logD)是评价药物脂溶性的重要参数，可用于预测药物的膜渗透性。比较同一方法下计算的logP和ClogP(calculatedpartitioncoefficients)值与参比药物美托洛尔的高低，数值高于美托洛尔的药物为高渗透性药物，反之则为低渗透性药物。

　　对代谢程度的判断，若为已上市药物，可根据药物在体内的代谢数据进行分类，如尿液中原型药物代谢率等;若为新药，则可根据药物的被动渗透与代谢程度的相关性，通过体外被动渗透性模型来获得，且不需要考虑不同渗透性模型间细胞旁路通道和转运体表达的差异。

　　3、BCS和BDDCS应用进展比较

　　随着BCS和BDDCS概念的提出和研究的不断深入，越来越多的监管机构开始考虑并接受这2种分类系统。1995年，美国FDA最早对原料药进行BCS分类，用于指导工艺放大和上市后变更的产品申报工作。2000年，FDA又发布了将BCS应用于口服固体速释制剂的指导原则，并于2017年12月进行了更新。在一份由美国国立儿童健康与人类发育研究所和美国FDA共同发表的报告中，对382个药品进行了BCS分类，其中有200个药物可以进行明确分类，属于BCS第一类的有65个，第二类的有66个，第三类的有50个，第四类的有19个。对于另外182个无法准确分类的药物，则给出了可能的分类结果，如苯磺酸氨氯地平可能为BCS第一类或第三类，阿昔洛韦可能为BCS第三类或第四类。

　　WHO于2006年发布指导原则，引入了BCS的概念，并同国际药学联合会(InternationalPharmaceuticalFederation，FIP)合作，对于基本药物目录中的132个药物进行了BCS分类。其中有98个药物可以进行明确分类，属于BCS第一类的有39个，第二类的有14个，第三类的有27个，第四类的有18个。WHO和FIP在BCS分类的基础上，从药物所针对的适应证和治疗特点进行了是否能够以体外溶出代替体内生物等效性研究的评估，具体免除生物等效性研究的考虑思路则由FIP研究发表在期刊上。

　　EMA于2010年发布生物等效性研究指南，引入生物药剂学分类的理念，并增加了使用物料平衡(代谢物数据)作为渗透性药物分类的替代指标。同时，EMA指南中还规定只接受可靠的人体研究数据，如绝对生物利用度和质量守恒数据，用作BCS分类的判断标准。证明溶液剂和固体剂型的生物等效和采用标准模型药进行论证的体外渗透性研究结果可作为支持性依据。在我国的仿制药质量和疗效一致性评价中，CFDA于2016年发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，并在2017年发布关于公开征求《可豁免或简化人体生物等效性试验(BE)品种》意见的通知，其中可申请豁免或简化BE的品种都提到了要采用药学方法评价一致性，主要涉及药物的BCS分类、溶解度、渗透性、溶出度等相关研究内容。由各管理当局相关指导原则可知，较早提出的BCS概念已广泛应用于药品研究注册申报过程以及上市后再评价，而对于后来提出的BDDCS，FDA和EMA在其研究指南中虽没有明确提出，但均认可了以代谢数据作为BCS分类判定依据的理论。

　　4、BCS和BDDCS在实际应用中的注意事项

　　4.1明确两个分类系统的目的和理论基础

　　BCS的主要目的在于协助预测口服吸收特征，其理论基础是具有高吸收程度的药物具有高渗透性。需要注意根据小肠渗透性预测的吸收分数并不等同于生物利用度。BDDCS建立目的旨在预测药物体内分布，以及发生肝脏和小肠相互作用的可能性，其理论基础是基于代谢程度与小肠渗透性的良好相关性。BCS和BDDCS虽然目的和理论基础略有不同，但都是想通过体外的测量方式预测药物在体内的特征。

　　4.2认识到两个分类系统在使用中应互为补充

　　由于药物在体内的吸收和利用是一个复杂的过程，因此简单的通过渗透性或代谢程度指标都不足以全面准确的评估药物在体内的特征。建议将BCS和BDDCS结合起来，使用溶解度、渗透性和代谢程度3个指标考察药物在体内的特征，当两个系统分类结果不一致时，则要考虑是否存在细胞旁路或载体协助转运的方式。

　　4.3正确获得两个分类系统的判断依据

　　药物的溶解度信息较为容易获得，对于已上市药物，知道最高使用剂量，通过简单的溶解度实验即可进行分类。对于无法预知人体最高使用剂量的新化合物，有学者提出使用50mg作为溶解度预判标准，即考察50mg化合物是否可以溶于250mL水性介质中，该方法可到达90%正确率。

　　渗透性和代谢程度可结合起来考虑，通过以下方法进行分类:①人体绝对生物利用度或质量平衡研究;②人体内小肠灌流试验;③体外表皮细胞培养渗透性试验(例如Caco-2细胞);④人体尿液中药物的原型药物比例;⑤已上市药物的申报资料。其中后3个方法数据较为容易获得。

　　同一药物可能会因分类标准和测定方法的不同，而具有多种药剂学分类结果，因此我们在引用药物的BCS和BDDCS分类数据时要明确其来源，同时还要考虑药物的吸收部位、吸收机制、处方中辅料组成以及治疗指数等方面的影响，进行更为全面的评估。

　　4.4在我国的仿制药质量和疗效一致性评价工作中的应用

　　研究者可根据药物BCS和BDDCS分类结果，预测药物在体内的溶出和吸收行为，通过合理的实验设计，建立适合的体外溶出方法，并找到和体内药-时曲线有最佳关联的体外溶出条件，通过该溶出条件下的溶出行为评价，比较仿制药与参比制剂的一致性，进而搭建体内外相关性模型，预测药物的体内吸收，并对生物等效性进行评价。其中BCS第二类药物溶解度低，渗透性高，吸收率受溶解速率限制，最可能建立体内外相关性。通过研究制剂的体内外相关性，可一方面以建立表征生物利用度的体外溶出度实验质量标准，减小制剂批间不等效的风险。另一方面，可以为制剂处方筛选和工艺开发提供帮助，提高人体生物等效性实验的成功率，降低临床用药不等效的风险。

　　综上所述，BCS和BDDCS作为辅助工具，在仿制药一致性评价中用于指导建立科学有效的评价体系，为审评部门评审及BE豁免审批提供参考依据，为科学监管和政策制定提供强有力的技术支撑。

　　王琳，张喆，胡琴，许鸣镝，牛剑钊，刘维，王铁松北京市药品检验所，中药成分分析与生物评价北京市重点实验室，中国食品药品检定研究院，北京大学第三医院

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