了解药物颗粒的粒径、形状和粒径分布是处方开发中的一个重要环节。颗粒大小不均一可能会影响片剂的含量均匀度、溶出或制备工艺。粒径和粒径分布的数据也有助于判断直接压片法和干法制粒是否可行。

　　粒径和粒径分布对于预测剂型在体内的行为，如口服制剂在体内的溶出速率也很重要。

　　粉体的表征在固体口服药物制备过程中是必不可少的，下面我们一起来学习一下相关知识。

　　1、粒径表征

　　测量粒径的方法不同，得出的结果可能不同，这是因为样品中的颗粒通常粒径和形状不一，且对于制剂这种多组分体系，测量的结果会更加复杂。

　　（1）光学显微镜法

　　光学显微镜法是最基本、最常用的方法之一。一般只需几毫克的物料，就能得到颗粒的外观、形状、结合程度、结构等信息。偏振光显微镜还可以评估颗粒的结晶度。

　　（2）扫描电镜

　　扫描电镜是另一种测量粒径、颗粒形状和结构的技术，通常仅需几毫克的原料。扫描电镜可以检测到粒径小于1nm的颗粒，而且由于其焦深远大于普通光学显微镜，还可以观察到颗粒的表面结构。

　　但在制备样品方面，扫描电镜要比普通光学显微镜耗时，并且不能区分晶体和非晶体。此外，由于扫描电镜视野中一次只能观察到几个颗粒，所以测定粒径分布较为困难。

　　（3）筛分法

　　筛分法是一种测定粉体粒径分布的简单方法, 由于是一种直接分析技术，可以在处方开发过程中即时进行，因而通常是优先考虑的方法。但是这种技术需要的物料较多，因此一般用于于分析制剂或辅料。API则由于粒径的限制和不规则的外形，并且用量较大，一般不使用筛分法测定。

　　筛分法适用于平均粒径大于25~50nm的粉体。

　　（4）光衍射法

　　激光衍射是测定药物颗粒粒径分布的首选方法，有干法和湿法之分。

　　对于干法激光衍射, 我们需要找出合适的压力，使颗粒彼此分开，但又不至于破碎。

　　湿法激光衍射则要求样品在介质中的溶解度很小且能充分分散，所以经常需要使用表面活性剂来促进分散，但需要注意的是，所使用的表面活性剂不能使颗粒在溶液中发生溶解。预先过滤的饱和溶液可以用来当作分散介质，这样可以有效防止微粒溶解。

　　超声可以破坏聚沉，但也可能破坏一些脆弱的样品从而使结果发生偏差, 所以在使用超声时要考虑样品的脆性。同时还需考虑到载样量的问题，因为分散溶剂中样品用量过大可能导致聚结。

　　采用干法还是湿法来测定粒径，取决于几个因素，其中最重要的是物料性质。

　　对于原料药这种单一成分系统，通常采用湿法，因为易于筛选不溶的分散剂。而对于多组分系统，如散剂或颗粒剂，更倾向于采用干法。

　　干法的介质是空气，可以避免测定各成分在介质中的溶解度的麻烦。此外，在有足够原料的情况下更倾向于干法, 因为足够的试运行能够保证开发出一种合适的方法。

　　2、粉体学表征

　　（1）粉体密度

　　真密度：物料的真密度是指物料的平均质量与除去所有空隙的固体体积的比值。真密度大小与测量方法无关。

　　真密度的基本测定方法有如下几种：

　　①气体比重法或气体置换法

　　②液体置换法

　　③液中悬浮法

　　气体比重法测定真密度所需原料量不多，通常为1~8g，该方法简便可靠、重现性好，且对原料无破坏性，测定完成后物料可以再利用。

　　松密度：松密度是单位体积的蓬松粉体的质量。单位体积包括颗粒间间隙和颗粒内部孔隙的体积。通常，松密度的测定是将样品小心倒入一个带有刻度的量筒中，然后小心地填平表面，并注意不要压紧样品。表观体积由量筒上的刻度读出，并称量粉体重量。

　　松密度在工艺开发和制剂生产中非常重要，可以估算出填装一定体积所需的粉末量，如混合机、压片机中的储料槽，或者是胶囊填充器。

　　振实密度：振实密度是指粉体质量与在规定时间内经振实过的粉体体积的比值。振实密度可以反映物料紧实填装的状态。规则形状颗粒的振实密度一般较不 规则形状颗粒的大。颗粒形状会影响物料的振实密度以及填装性质，而物料的填装性质又会影响固体制剂的生产，包括贮存、加料和压片等。

图1 松密度及振实密度

　　（2）粉体流动性

　　测定API、辅料和制剂的流动性也是固体制剂开发的一部分。进行流动性测定的目的，是保证物料在流经工艺设备如干法制粒机、压片机等机器时具有良好的流动性。流动性差会增加进料难度，从而造成片重差异。

　　由于粉体流动的复杂性以及影响因素很多，目前尚没有一种单一的方法用来测定流动性。

　　环境的相对湿度、粉体的紧密程度、粒度分度以及颗粒形状都是影响流动性的因素，任何一个都会对测定结果产生影响。

　　除了上述的粒径分布和颗粒形状等因素会对粉体流动性产生影响外，松密度和振实密度、键合常数、内摩擦系数等也会影响粉体学的流动性。了解物理和力学性质对流动性的影响可以省去对一些物料流动性的研究，从而可以节省更多的 时间和原料。

　　压缩系数及Hausner比：压缩系数（CI）反映粉体压实的难易程度，即颗粒间作用力的强弱。

　　对于流动性好的粉体，颗粒间作用力相对较弱，松密度和振实密度值很接近。而流动性差的物料，其颗粒间的作用力一般较大，颗粒间的桥键使松密度远远低于振实密度。

　　颗粒间的作用力可以通过CI来反映，CI(%)=（V0-Vf）/V0×100，V0为未振实的表观体积，Vf为振实后的表观体积，CI 和流动性的关系见下表1：

　　Hausner比与压缩系数也有密切关系，计算公式为HR=V0/Vf，Hausner比与物料流动性关系见下表2：

　　休止角及孔隙流动：休止角一直都被用来表征固体颗粒，是与颗粒间摩擦力或运动阻力有关的一种特性。

图2 休止角测量

　　根据美国药典，休止角是待测物料堆积成类似圆锥形状而形成的三维立体角度，因此是一个常数。但实验条件对测量结果有很大影响，所以休止角并非是量化粉体流动性的一个非常可靠的方法，休止角不适合测量流动性很差的高粘性物料，下表3为休止角与物料流动性之间的关系：

　　孔隙流动是单位时间内从容器中流出的物料量，容器可以是量筒、漏斗或料斗，实验时最好选用料斗，因为该容器最能反映实际生产状况。孔隙流动比休止角或Hausner比能更直接反映物料的流动性，因为它模拟了物料从工艺设备中流出的情形。

　　通过前面的内容，我们知道物料的物理性质（如粒径和形状）对粉体流动性的影响是显而易见的。

　　物料的力学性质对固体剂型，尤其是片剂的开发和生产同样重要。

　　3、力学性质

　　对力学性质有可靠的了解，有助于选择正确的生产方法（如制粒压片或直接压片），有助于选择合适的辅料以掩盖药物本身的不良性质，也有助于分析生产中出错的原因（如压片工艺的放大或新生产工艺的验证）。

　　既然关系到最终产品的质量，处方设计者对药物中活性和非活性成分的力学性质必须了解。

　　（1）弹性形变

　　一般来说，形变的初始阶段都是弹性可复原的，即一旦将外力撤除，物体会回到原来的状态。只要不超过弹性极限，就只有弹性形变发生。

　　物料的弹性形变原理，可以通过分子或原子间的引力和斥力加以理解。分子间距的改变导致了弹性形变，而且小的形变是可逆的。

　　（2）塑性形变

　　塑性形变是指样品在外力作用下发生的不可逆形变。塑性形变的重要意义 在于压实时可以产生真实接触面积并在解压后保持，从而保证生产出的片剂有一定强度。

　　（3）脆性断裂和延性断裂

　　除了塑性形变，物料也可能产生脆性和延性断裂。

　　断裂指物体被分裂成两块或多块。脆性断裂是由裂痕的迅速传播导致的。而延性断裂是随着大面积塑性形变的产生而出现的断裂。延性断裂在药物压实过程中并不常见，片剂在进行硬度试验时的突然断裂通常是脆性的。

　　（4）粘弹性

　　粘弹性也是一项重要的性质，它反映了应力-应变之间的时间依从性。可以从物料受压时分子水平上的变化来理解黏弹性。在弹性形变的限度之内，施加的压力会使分子或原子偏离原来的平衡位置。随着时间的推移，分子或原子会发生重排。

　　因此，应力-应变关系取决于试验时间的长短。例如，要使片剂达到一定强度，压片速度更快，需要的压力往往也更大。所有药物原料都有不同程度的黏弹性，压片速率对其力学性质的影响程度取决于物料本身。

　　4、物料粉体学对压片成型性的影响

　　（1）粒径及粒度分布

　　粒径及粒度分布是决定粉体其他性质的最基本性质，对压片物料的可压性、片重差异和有效成分的溶出都有显著影响。一般情况下物料的粒径降低会增加片剂的抗张强度，因为粒径下降会增加其脆性破裂性，从而使压缩成型性提高。

　　（2）颗粒形状

　　颗粒的形状一般是不规则的，多种多样的，如球形、立方形、片状、棒状等，颗粒的表面形态会影响压片的成型性。不难理解，光滑的颗粒表面，相互间更难结合，所以更难压缩，而表面粗糙的颗粒则更容易结合，从而更容易压缩成片。

　　从力学上分析，是因为表面粗糙度增加，会有裂缝、空洞和凹陷等现象，增加了颗粒间主要的结合力——啮合力，使压缩成型性提高，颗粒的粗糙表面为压缩时产生机械咬合提供了条件。但形态不规则的颗粒组成的粉体流动性较差，充填性不好。

　　（3）比表面积

　　比表面积增大使其接触面积增大，片剂的抗张强度增大，压缩成型性提高。比表面积和其他物理性质相互影响，共同决定粉体的压缩成型性，如颗粒粒径、表面粗糙度以及孔隙率都会影响比表面积。

　　（4）水分含量

　　物料中适宜的含水量有利于物料的压缩成型。因为适当的水分在压片时可产生一种内聚力，这种内聚力能提高片剂的硬度，如果水分过低则可能压不成片，但水分过高又会引起粘冲，所以应该将颗粒的含水量控制在合理的范围内。

　　（5）黏性

　　黏性表征物料间的黏附力，为物料间的范德华力、库仑力、固体桥力、液体桥力或其中几种力的共同作用。黏性与片剂的压缩成型性呈正相关，适当增加黏性有利于片剂的成型，粒子间的黏聚力能增强片剂硬度，但是可能会降低片剂的溶出速率。

图3 液体桥及固体桥

　　通过本篇文章，小编介绍了物料粉体学和力学性质在固体制剂开发生产中的重要性，对这些性质的全面了解，能使处方开发更加科学、有效，希望本篇内容对各位有所帮助。

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