蛋白多肽作为药物具有低毒性的优点。基因组学和蛋白质组学的发展，使蛋白多肽类药物的批量化生产成为可能，蛋白多肽类药物的市场占有率随之大幅度提高，约占医药市场的10%，每年的销售额超过400亿美元。

　　现有的蛋白多肽类药物，给药方式以注射为主，但由于蛋白多肽类药物体内循环时间短，需频繁注射，导致患者顺应性差。

　　口服给药是最理想的给药方式，不仅患者顺应性好，而且生产过程无菌要求比注射剂低，生产成本低。因此，开发和注射给药具有相同效率的口服给药系统，成为蛋白多肽制剂研究的终极目标之一。

　　目前，大分子药物口服吸收差、生物利用度低、受胃肠道酶影响较大等因素，仍然是大家面临的主要难题。但是诺和诺德的口服索马鲁肽上市，在全国掀起了口服大分子药物研发热潮。

　　下面，让我们来探索一下口服大分子给药的作用机制，以及我们需要解决的难题吧。

　　一、口服大分子给药面临的挑战

　　多肽类药物通常表现出高水溶性(但不总是)和低肠道通透性，而细胞间的紧密连接也限制了细胞旁路运输。如果同小分子药物对比，多肽类药物可被归入BCS三类或四类。

　　并且多数大分子药物血浆半衰期较短，如果口服使用，可能需要每天多次给药，在安全性以及有效性上就可能会出现问题。再加上这类药物的价格也不低，可能造成经济上的压力。

图1 人体结构解剖图

　　二、蛋白类药物吸收障碍

　　（1）理化性质

　　蛋白是一种亲水性高分子化合物，这一特性决定了它既不能通过细胞间空隙扩散，又难以与细胞膜融合，因此生物利用度较低。

　　（2）酶屏障

　　胃肠道含有大量的消化酶，功能是将食物中的蛋白质转化为小分子化合物，这些酶无疑成为了蛋白吸收的又一障碍。其中，胰腺分泌的肽酶是导致蛋白类药物降解的主要原因。

　　（3）pH值屏障

　　蛋白质所处的pH值环境，对其稳定性、空间结构、溶解度均产生影响，这种影响可能是通过影响蛋白质弱酸、弱碱侧链以及肽键来实现的。

　　三、胃肠道促渗透剂

　　吸收促进剂是一类可逆性增强药物胃肠道透过性的化合物，是提高生物膜通透性的主要方法。

　　吸收促进剂可以非特异性地暂时打破小肠屏障、改变细胞紧密连接的完整性及扩大细胞间隙，或者通过干扰膜磷脂双分子层稳定性使其形成小孔，从而提高生物膜通透性。

　　传统的吸收促进剂有胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸类、氨基酸类衍生物和金属螯合剂等。

　　目前大家使用较多的就是C10（癸酸钠）以及SNAC（沙丙普钠）。GLP-1类药物口服semaglutide就是使用SNAC作为促渗透剂。

　　下面我们来学习一下有关C10以及SNAC的基本知识。

图2 肠道粘液特征

　　（1）C10

　　C10是癸酸的钠盐，是一种10碳的中链饱和脂肪酸。

　　脂肪酸是胃肠道中甘油酯消化过程中大量释放的营养物质，它们以低浓度存在于一些食物中，如牛奶。

　　C10在美国和欧盟都被批准作为食品添加剂，并且没有每日食用限制，所以C10一般不会对人类健康产生影响。

　　C10是一种可溶性阴离子表面活性剂，对酸碱度和离子强度的变化比较敏感。在胃液中，当pH值低于其pKa值（解离常数）1~3个单位时，它会以非电离、不溶和无活性的癸酸形式存在。

　　当pH值高于其pKa值1~3个单位（即通常出现在小肠中的值）时，C10以离子化可溶性形式存在。

　　C10主要通过上皮紧密连接的打开或膜微扰作用，起到促进大分子药物胃肠道渗透的效果。C10是已批准的氨苄青霉素直肠栓剂的成分。

图3  C10结构信息

　　（2）SNAC

　　SNAC是水杨酸的N-乙酰化氨基酸衍生物，可作为载体，同大分子药物一同渗透到胃肠道黏膜中。

　　SNAC表现出两亲性和弱酸性，但是由于SNAC的水杨酰胺区域有更多的亲水官能团分布，所以SNAC的疏水区插入磷脂膜的效率低于C10。一般情况下，相比于C10，需要使用更多的SNAC来改善胃肠道渗透性。

图4  SNAC结构信息

　　上文提到的索玛鲁肽片，其吸收促进剂就是SNAC。SNAC也是唯一被批准用于改善口服途径药品生物利用度的渗透增强剂。其作用机制主要包括以下几点：

　　首先，SNAC进入胃液后，会瞬间提高胃液的局部pH至中性，从而使胃蛋白酶短暂失活，避免大分子药物被降解，并且pH升高，还提高了API的溶解度，从而增加了生物利用度。

　　其次就是SNAC有亲脂性，能有效地插入胃上皮质膜，从而改变胆固醇、磷脂和蛋白质固有的包装完整性，进而影响膜的流动性，让SNAC可以同API一同渗透进入胃细胞膜内。

图5 索马鲁肽胃内吸收机制

　　四、蛋白化学修饰

　　蛋白多肽类药物分子大、极性强、吸收难，同时胃肠道的酶类对其也有降解作用。我们可以对蛋白进行一定的修饰，从而增加药物的吸收以及稳定性。

　　通过适当的结构修饰，可增加蛋白多肽类药物的亲脂性，减少酶解，从而提高生物利用度。

　　对药物的结构修饰可从以下几个方面进行：亲脂性、电荷数、等电点、分子大小、化学稳定性以及对载体的亲和力等。

　　五、结语

　　口服剂型是人们比较容易接受，也是使用比较方便的剂型。

　　长期以来，蛋白多肽类药物一直被认为在消化道中难吸收且易被破坏，难以制成口服剂型。

　　索马鲁肽的成功上市，证明蛋白大分子药物是可以经口服给药的。

　　虽然蛋白多肽类药物的吸收以及生物利用度仍是口服途径给药需要克服的问题，但是相信随着我国制药技术的发展、蛋白修饰技术的提升以及对吸收促进剂的研究深入，相信会出现越发成熟的大分子口服给药系统。

　　一个理想的口服蛋白多肽类药物递送系统，应包括：具有生物粘附作用的聚合物，促渗透作用，抑制酶类的作用，能控制药物释放的位点，最好还要具有缓冲容量。

　　今天的内容就到这里了，希望未来的某天，可以看到某位读者同志，在大分子口服给药的道路上取得突破性的进展！

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