之前，药研江湖分享了文章《美国仿制药申报常见缺陷解读(一)：原料药部分》，今天给大家带来第二部分《美国仿制药申报常见缺陷解读(二)：组成和辅料部分》。

　　审评描述、组成和辅料部分案例

　　1.制剂中成份和组成表不完整，请修订申请者的成份和组成表以包括制剂的每种规格的所有成份的百分比。

　　2.在处方中盐酸或氢氧化钠的功能已规定表示为缓冲剂。请详加阐述，因为这两个试剂通常不作为缓冲剂。必要时，提供更新的成份和组成表。

　　3.请通过论证参比药物(RLD)有相似或更高的过量投料来证实你们处方中的过量投料的合理性。我们建议与多批RLD对比来证实所推荐的过量投料量。

　　4.我们注意到申请人所推荐的处方与RLD有明显差别，我们要求你们做进一步的解释，以说明为什么这些差异不会影响你们制剂标签所声明的性能和既定用途。

　　5.我们要指出辅料相容性研究的前提是确保原辅料间无不良的化学反应，因此，我们要求在你们以后的申请中，在药物开发中，要研究化学变化而不是仅研究物理变化。

　　6.请提供计算证明铁元素的量符合21CFR 73.1200中的推荐值，该值根据建议的产品最大日剂量来计算。

　　7.请证明你们的缓释制剂中释放控制(辅料名称)相关特性的功能合理性，比如：粘度范围。请叙述范围的最低点和最高点对制剂的关键质量属性(如释放分布情况)有何影响。

　　8.由于原料药有羧基存在，可能与处方中甘油有潜在的相互作用。请证实推荐采用的分析方法是适合于鉴别和定量任何可能形成的酯类产品。

　　9.有文献报道在制药生产工艺条件和产品有效期内乳糖与伯胺反应形成加合物“Amadori”(Maillard反应)，既然你们的原料药是胺类且乳糖是主要辅料，而你们的药物开发报告并未对此进行研究。请提供药物开发研究中进行的有关排除原料药和乳糖形成复合物的可能性，并证实处方中使用乳糖的合理性。

　　10.请更新你们(辅料名称)的标准以符合现行USP/NF专论的要求。

　　11.请提供辅料的复验期，并确保对有滋生微生物倾向的任何成份每年进行检测。

　　12.你们在注射用制剂中使用了某一特定级别的(辅料名称)，然而供应商的分析报告书明确表明该级别不适用于注射剂，请提供合理的理由。

　　13.请阐明为什么你们设定(辅料名称)的杂质的可接受标准明显高于供应商的可接受标准。

　　14.我们注意到你们(辅料名称)的杂质/物理特性与供应商分析报告书中的结果有明显差异，请阐明原因。

　　CTD文件问题描述

　　2.3.P.1药品的描述和处方组成

　　有三套关于制剂组成的QbR-QOS问题。如下所示：

　　1.最终产品的成分和组成是什么?每种辅料的功能是什么?

　　2.是否有辅料超出了这种给药途径下的IID(非活性成分数据表)的限度。

　　3.该处方与参比药品(RLD)之间的存在的差异是否有可能关系到治疗等效性?

　　大多数提交到OGD的ANDAS，其描述和组成信息符合要求。通常就没必要向ANDA申报人提出缺陷或建议了。

　　但是，一旦提出缺陷，可将其代表性的分为四大类。第一大类是关于成分信息的问题。这部分信息一般出现在2.3.P.1和3.2.P.1中以表格的形式体现。给申报人提出的缺陷，多数情况下，是关于上面提到的QbR-QOS中的第一套问题的答案不够明确。第二类，提出的常见缺陷是关于提议的过量投料。第三类是关于定性处方或定量处方，包括与参比药品或IIG的对比。这些关系到上面提到的QbR-QOS中的第二和第三套问题。第四类有关组成的缺陷是关于成分的组成。(如，包衣中的氧化铁)。

　　制剂组分信息

　　很少有缺陷和建议是关于出现在组分表中一般信息的。如果提到这方面的问题，包括处方中没有提供每种辅料的百分比(如w/w %)。这个问题的目的就是向审核者清楚提供处方中的多功能辅料在所提议的w/w %水平的既定作用。这个信息对于评估处方很重要因为它可以很完整的记录下处方中多功能辅料的百分比数w/w %的变化，而这些变化可能潜在的改变其功能。在多种规格的产品中，还要提供在多种规格范围内的剂量比例信息。

　　申请人应提供一个列表，对于每一种产品规格，要列出每种组成其成分的量，辅料的功能，级别(如Avicel pH 101等)标准(如USP，NF，FCC等)以及适当的来源(如植物药或是来源于动物)。这个列表应包括整个工艺中用到的所有的物料，包括有机溶剂、水溶剂以及用于生产工艺中的工艺助剂和在工艺过程中的去除剂(如水，乙醇，氮等)。所有成分的信息包括标准和检验报告应在3.2.P.4中提供。单位剂量的定量信息必须详述包含在这个产品中一个单位内所有其它的组分。

　　另一个需要解决的问题可能是关于处方中辅料功能的理由解释。报告的功能应根据有证明文件的证据和产品的设计。对于多功能辅料，申报人应提供在提及的处方中预定功能的依据。根据预定的功能，辅料标准中应包括特定的控制。在原申报文件中指定的辅料的功能关于其批准后的变化会根据辅料的功能有官方的提示(即SUPAC-IR中可找到相关建议)。常见的多功能辅料的例子比如淀粉，它可用作多种用途(粘合剂，崩解剂等)。

　　另外，对于有多重工艺步骤的复杂的产品(如缓释产品等)，建议为了便于审核，将组分表中的中间产品的组分(如制粒，片心或微球)分隔开以反映出每一主要工艺步骤。另外，成分是颗粒内加还是外加也要明确。QbR的常见问答文件和生产企业关于提交的文件中制剂在制造和控制的指南中提供了另外的见解。

　　也应说明关于选定剂型的论题。作为仿制药，剂型必须与批准的参比药品相同，除非经过适用性呈请批准，而且这很显然是主要的QTPP原则之一。按照所说的如果参比药品是一个胶囊，仿制药也必须为胶囊剂，而且还要符合CDER数据标准手册中的定义。同样地，一个产品符合了数据标准手册中定义的乳膏的标准处方才可以称为乳膏。

　　过量投料

　　一个常见的缺陷是关于所提议的活性物质的过量投料。公司应对出现在终产品中的任何处方 过量投料作出标识并证实其合理性。而且过量投料应在3.2.P.3.中关于生产工艺方面予以进一步讨论。应注意一般来说，在最终产品处方中对于过量投料唯一可接受的理由就是，如果ANDA申报人证实了在参比药品中也出现了同样的过量投料。主张用过量投料来增加产品的有效期是不可接受的。仿制药申报人应与参比药品比较来证明提议的过多投量合理。可用于证明过多投料的资料可能包括测试品与标准品在整个有效期的含量对比数据以及比较杂质/降解水平来证实他们具有相似的性能。其它报告的过多投料如为了确保产品性能均匀地包衣而使用过多的包衣溶液确实需要证明，这个信息应在3.2.P.1 和 3.2.P.3部分适当的报告。

　　与参比药品的比较

　　特定剂型中关于处方与与参比药品相比较的问题，虽然通常是在整理ANDA过程中提到，但是根据联邦法规(CFR)往往缺乏允许特例的依据。21CFR314.94(iii 到v)包括一个“特例辅料”列表或与参比药品相比，在仿制产品中允许的非活性组分差异的一个列表。申请人必须遵循这些规定以满足归为仿制产品的要求。如果申请人使用特例辅料，申报人必须证明根据CFR的要求，之间的差异不会影响提议的产品的安全性或效能。

　　关于与参比药品API之间的比较，超出了本文的范围，但是，可以在“橙皮书”中找到关于药物等效性的很好的参考。

　　有一些常见的关于定性处方/定量处方以及使用特例辅料的问题。例如，CRF允许在注射剂中替换或加入缓冲剂，防腐剂或抗氧化剂。但是，申报人需要认识到这些替换或加入对产品总体性能的影响。

　　QbR常见问题问答包括了一些另外的建议：是对于在溶液处方和生物等效性影响方面其它允许的差异。这些包括山梨醇或甘露醇在口服溶液中的量;在外用产品中渗透促进剂的量;在眼用溶液中任何定性或定量的差异，以及在吸入剂和鼻喷雾产品中任何定性或定量的差异。

　　最后，如果在提议的仿制药处方中带入任何其它的风险，可能会给公司提出建议要求证明这些辅料的使用不会对上市的产品带来较高的风险。例如包括使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，蓖麻油，花生油，着色剂(如FD&C yellow #5)或苯甲醇，而这些东西不允许在新药申请(NDA)产品中出现。

　　非活性成分数据库

　　IIG网站上的信息提供了一种成分在单剂量中批准使用的最高限度。由于这些信息是针对单剂量的，我们强烈建议ANDA申报人在其产品处方中使用这些信息时应谨慎。IIG数据库中提供的信息范围仅限于在CDER中批准的产品中辅料的使用，而且因为这个原因申报人必须加强注意来证实在他们的产品中使用该辅料的限度。IIG中所引用的可能是对于大多数产品的但是并不是对所有的制剂的。在申请中有了这个支持性信息，会忽略关于这个关键问题的任何一个问题。在实际中，如果发现引用的IIG是不够的，ANDA申报人应遵循以下指南中提出的建议：制药辅料安全性评估的非临床研究，其中可提供一些支持性数据。

　　成分构成

　　根据21 CFR 314.94 [(iii)(a)(9)(v)]，要求申请人要对提议产品中的辅料进行鉴别并描述其特性，证明他们不会影响安全性。这包括组分或成分的组成。在很多情况，制剂中提议用到复杂的包衣，着色剂和矫味剂。ANDA中应提供其组分或如果信息有专利，供应商应将DMF证明信或这种成分的组成直接提交给官方。就这要求从质量和安全的角度对提议的物料成分(包括包衣中的氧化铁或其它的组成)做一个全面的评估。应提供包衣制造商的证明：包衣的成分要么是在CDER批准的产品中发现的要么为包衣中使用这些组分提供适当的CFR引证。

　　关于氧化铁的使用，多次要求申报人证明其使用符合CFR的要求。ANDA申报人应表明他们的产品符合21 CFR 73.1200每天接触量不超过5毫克铁元素的要求。还建议申报人根据所用的处方列出铁每日摄入量的详细计算。另外，CFR中有一些关于所用的氧化铁质量的其它要求包括鉴别，添加的混合物，规格和杂质(如砷，铅，汞)。按照上面规定的，ANDA申报人应能提供支持性数据来证明他们的产品线中辅料的使用是合理的。

　　辅料与API的相容性

　　预期产品的设计方面，缺少对辅料化学和性能方面的理解是造成生产失败和召回的主要原因之一。因此，研究辅料与API的相容性并且在确定制剂处方之前了解关键物料的属性非常重要。性能特征会在本文后面的部分加以讨论。

　　什么证据支持辅料和原料药之间的相容性呢?

　　这个问题的回复在2.3.P.2.1.2关于API与辅料相容性中，申报人经常根据一些事实提出不执行这些研究的理由：比如辅料对于给定的剂型很“普通”，而且展示批的稳定性数据是可以接受的。发现一些申报人仅监控API与提及的辅料混合后物理性质的变化。需要理解的是辅料与API相容性研究的前提是根据原料药和辅料以及生产工艺的化学相互作用的机械论的理解的提出证实合理性的依据。

　　因此，根据终产品测试或监控物理性质的变化来证实辅料相容性的合理性是不能接受的。

　　有一个实例，一种所谓称作很“普通”的辅料，对处方产生了显著的影响，那就是乳糖用于与第一胺和第二胺的APIs结合时。已发现生成的“Amadori”复合物对多种产品的稳定性不利。Polacrillin钾是另外一种辅料，根据生产工艺(高热)或处方 的PH值它可与含胺的APIs生成复合物，而且导致活性成分在有效期内含量下降。另外经常观察到就是多羟基化合物与含游离的羧基基团的APIs之间的相互作用。

　　根据这一事实即处方与参比药品处方相似作为不进行辅料-API相容性研究的理由也有它的缺陷。通常发现根据级别和供应商，辅料的杂质和残留溶剂谱可能显著的不同。鼓励申报人对可能潜在的影响制剂质量的辅料的杂质和残留溶剂进行鉴别。辅料中杂质可能影响产品稳定性的例子如下：

　　---甲基丙烯酸和联乙烯苯在polacrillin钾中的限度

　　---聚乙烯吡啶酮、交联聚乙烯吡啶酮和/或聚氧乙烯中残留的过氧化氢

　　---滑石粉中重金属或其它金属试剂

　　辅料的控制

　　在QbR-QOS中仅有几个问题是关于辅料控制的：“非活性成分的标准是什么以及它们适用于设定的功能吗?”然而，尽管其表面上简单，问题却非常深刻而且涉及到制药开发2.3.P.2.2部分一个关键的问题，它关乎根据标签中的声明在整个有效期内确保制剂的质量以及其性能。

　　---如何选择辅料以及其级别?

　　辅料的性能特征

　　QbR-QOS中最易理解的问题大概就是在2.3.P.2.2，要求申报人给出选择辅料级别的正当的理由。这个问题不可辩驳的回复就是辅料为USP/NF级别。另一个常见的回复就是按照在制药辅料手册中发现的信息逐字逐句的搬来，对提议的制剂的既定用途没有特异性。QbR-QOS中这个问题的旨在表明对可能影响制剂质量的辅料的性能特性的理解(即辅料的性能或与特征相关的功能性)。辅料的功能特性是根据其结构和物理属性。例如，一种固体辅料要用于干粉混合和直接压片工艺中，物理参数变化的影响如容积密度，表面积，颗粒形状和粒径分布需要评估而且要合理。同样的，液体辅料可能要评估其粘性和PH的变化。而聚合物辅料，如适用，需要评估分子量分布或粘性变化的影响。

　　如果辅料的制造商都不鼓励使用，可能需要申报人在一定的处方中避免使用这种特定级别的辅料。据观察，已有辅料用于一种处方中，而供应商的检验报告明确标明这种级别不适用于这种特定的剂型。这是一种很严重的缺陷而且需要清楚的论证其合理性。有一个这样的样子，就是根据生产商的信息，避免一定级别的甘露醇用于注射剂处方中。另外一个例子就是根据USP-NF专论，卡波姆934不适用于内服。

　　辅料的控制(标准)

　　在2.3.P.4关于辅料标准的问题可以看作是根据上面讨论的在制药开发部分的两个问题回复的理解的总结。

　　收入药典的辅料

　　收载进入药典的辅料首要的要求就是要符合USP-NF的要求。申报人需要不断的追踪USP-NF的更新情况以确保辅料的符合性。辅料作为USP-NF专论的一部分，有根据剂型的特定用途相关的性能测试。如适用，鼓励申报人参考个论(如乳糖和微晶纤维素)

　　我们经常会看到在可接受标准方面，对于一定的控制，辅料供应商的检验报告与ANDA申报人所提供的标准之间有差异。在这种情况下，申报人需要清楚的提供他们提议的可接受标准的正当的理由以及对产品的稳定性和安全性任何可能的影响。

　　未收入药典的辅料

　　对于那些由一定的收入药典的辅料组成的混合物构成的未收入药典辅料，需要混合的成分和组成成分的鉴别。标准应包括对质量和杂质的所有有意义的控制(如鉴别，含量，杂质，重金属等)，这些控制在USP-NF各论中都可找到。另外，对于未收入药典的辅料，测试和标准的其它来源可能包括制造商的信息，CFR和FCC的要求。经常观察到，混合物中单个成分的药典分析方法可能由于与其它组分的互相干扰不适合于这些情况。因此，需要提供对于这些辅料有关非药典测试方法验证的信息。

　　一种新型的辅料定义为以前未被官方批准的辅料。这些辅料一般是作为新药批准工艺的一部分被批准的。在一定的情况下，对于批准的辅料最低标准要求是一份DMF以及临床和安全性评估。辅料主文件指南形式的好的参考就是美国国际制药辅料委员会。

　　动物来源的辅料

　　对于动物来源的辅料应提供疯牛病声明以及原产国。对于既可能是动物来源也可能是植物来源的辅料，如果公司主张不久后从一种转换为另一种，那么应考虑转换后产品的可制造性的影响。这一类型常见的辅料为硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸。仅仅提交辅料每个级别的检验报告通常是不够的。要求申报人提供关于制药开发研究的信息，这些信息可能已用于评估使用各种级别生产的产品以确保其等价，如外观(粘性和吸附性)，含量均匀度，片剂易脆性，片剂溶出度(在目标硬度)以及产量。

　　辅料的复验期

　　这个相对简单的信息在提交时通常被遗漏。尽管这是cGMPs (21CFR211)要求的，要求这一信息的一个原因是为了确保对支持微生物生长的辅料经常要进行测试，最好是一年一次。

　　根据供应商验证减少测试项目

　　企业经常在他们的申请中提供这样的信息：一旦他们的供应商经过了验证，就主张减少辅料测试项目。同样有用的是这一信息可能提醒公司在这些情况下供应商验证是根据21CFR211.84(d)(2)的一个领域职责，而不是由OGD审核和批准的。建议公司咨询区域办公室关于他们供应商验证合适的政策。建议在ANDA最初提交时就告知这一点。

　　结 论

　　3.2.P.1部分描述和制剂的组分以及3.2.P.4辅料的控制中常见的一些缺陷进行讨论得出结论。据悉，ANDA在这些章节中的缺陷和建议并不象其它章节中的那么多。然而，在这两部分中适当的信息很关键：表明申报人足够理解其制剂的QTPP，而且一直致力于制造一个稳定的处方，在整个有效期内有良好的性能 。

　　编译者(丁香园站友)：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家。

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