制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。

　　一、制剂处方工艺变更研究的基本思路

　　首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。

　　通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作;应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求;应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。

　　二、常见问题与建议

　　问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。

　　建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。

　　问题2：生产过程控制的研究资料不全面，关键生产步骤和关键工艺参数的研究不全面，不能保证生产过程的可控性。例如：对于复方氨基酸类品种，未对生产过程中氧残留、氨基酸溶解的温度和顺序、处方中不稳定的氨基酸的控制等进行研究;对于采用混合粉直接分装工艺的抗生素类产品，未对关键的质控指标混合均匀度进行研究，未模拟运输和制剂生产过程，对振动造成分层的情况进行研究和控制等。

　　建议：应根据产品的特点，通过研究确定关键工艺步骤和关键工艺参数，通过工艺研究和工艺验证确定生产过程控制的可行性，通过过程控制和终产品质量检验一并保证产品质量。

　　在研究中重点关注变更的工艺步骤和工艺参数，应有详细的研究支持数据，应选择能反映制剂特性的考察指标进行研究。

　　工艺验证资料一般包括批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果等。

　　问题3：有关物质研究存在的问题，①未对变更后的样品进行有关物质检查;②未对变更后的样品进行全面的杂质谱分析，未通过方法学研究确认检测方法的可行性;③未对已知杂质进行控制;未对超过杂质研究指导原则中鉴定限度的单个未知杂质进行归属研究和单独控制;单个未知杂质的控制限度不符合杂质研究指导原则的要求。

　　建议：针对变更后的样品，参考国内外药典标准、同品种已批质量标准、相关文献、主成分结构特点、处方工艺特点等进行全面的杂质谱分析，在杂质谱分析基础上，通过方法学研究确定检测方法和方法的可行性。有关物质的控制限度建议按照杂质研究指导原则拟定，包括已知杂质的控制、单个未知杂质的控制、总杂质的控制。

　　问题4：对于处方中使用了抗氧剂的产品，未进行抗氧剂含量测定的研究和控制。

　　建议：对于处方中使用了抗氧剂的产品，应针对变更后产品，进一步确定抗氧剂种类和用量的合理性，同时通过方法学研究建立抗氧剂含量测定方法，在质量研究和稳定性研究中对抗氧剂含量进行测定，并在质量标准中控制抗氧剂含量。

　　问题5：溶出度研究时存在的问题：①低溶解性的药物，未与原研制剂进行全面的溶出度比较研究。②未对溶出度检测方法的合理性进行确认。

　　建议：对于低溶解性的药物，应通过与原研制剂的全面的溶出度比较研究(溶出介质可选择水、0.1M盐酸溶液、pH4.5-7.5缓冲液等)，确定变更后的样品的体外溶出特征与原研制剂的一致性，以进一步支持变更后处方工艺的合理性。

　　应进一步确认溶出度检查方法的可行性，比如原检测方法的溶出介质中使用了有机溶剂，或者采用了较高的转速等，不利于有效控制产品质量时，应通过研究进一步完善溶出度检查方法。

　　问题6：在对比研究中，仅采用变更前的产品作为参比制剂，未与原研制剂进行对比研究。

　　建议：在处方工艺筛选研究和质量对比研究中，建议以原研产品为对比研究样品，以更好的保障变更后处方工艺的合理性和质量控制的合理性，保证变更后的产品质量不低于原研产品。

　　问题7：变更后产品仍直接采用原质量标准，未对质量标准的适用性和可行性进行确认，未结合质量研究完善质量标准。

　　建议：根据变更后样品所进行的质量研究，参考各项指导原则、国内外现行版药典标准、已批同品种质量标准等，从项目设置、分析方法和控制限度等方面对质量标准进行确认，必要时修订完善质量标准，增加质控项目，完善检测方法和质控限度。

　　作者：许真玉 林焕冰 张星一 石靖 CDE化药药学二部

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