本文是“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”演讲实录及PPT分享系列的第6篇文章,全文字数:3300字。预计阅读时间:9分钟。
演讲题目:仿制药立项中对参比制剂技术调研的注意事项及案例分析(第一部分)(第二部分)(第三部分)
演讲时间:2021年6月3日14:10
归属论坛:制剂论坛
专家介绍 PROFILE
张天雨
药仁汇青年讲师
参比购国际市场总监
扎根全球参比制剂市场多年,具有丰富的行业经验。
服务客户数200+,调研仿制药品种300+,经手办理过100+份批件和精麻药品进口准许证。熟悉相关法律法规和海关政策,帮助许多客户解决了参比制剂购买过程中的燃眉之急。
具有超高的行业敏感性,能及时把握行业发展的动向和进度,综合能力强劲。
关于特殊处方工艺产品的仿制药立项,我的客户们踩过非常非常多的雷,主要集中在以下几点:
首先因为剂型特殊,对我们的生产线的要求,包括对我们的研发技术等的要求都非常非常高,一定要避免出现生产线与参比制剂工艺不匹配的情况。如果我们没有充分评估我们的生产能力和研发能力,就去立这种项,很有可能做到一半就研发不下去了,这个失败的概率非常高,下面给大家拿出3个例子。
第一个是艾司奥美拉唑肠溶片。
这个产品非常特殊,它的上市国家是印度,它的产地是美国,它的持证商是阿斯利康,但是它又是授权辉瑞销售的。
对于这样一个复杂的产品,很多的企业可能一看到,就直接放弃了,但是这个产品是总局认可作为参比制剂的。因为它是跟美国上市的产品从同一条生产线出来的,只是那个产品留在了美国,这个产品漂洋过海到了印度,但它们是同一个批次同一个车间同一条生产线生产出来的,这就是我刚刚说过的视同一致。
大家如果以后碰到这种上市国家很难获得的情况,你找一个其他国家同一条生产线出来的产品,它是一样能用的。
这个产品的研发难点在于,它是用肠溶微丸压片制成的,因为奥美拉唑的稳定性受ph影响非常大,它在我们的胃里就降解掉了,所以我们要把它做成肠溶的缓释剂型。
它的主要成分奥美拉唑拥有非常大的黏连性,它的吸收部位在近小肠端,它的Tmax又只有1.5个小时,这也就要求它刚刚出胃,还在十二指肠的位置的时候,它外面包裹的肠溶衣就要开始溶解了。
这就涉及到一个肠溶衣的增重问题,如果增重小了,它在胃里没有很好地隔绝胃酸,它就降解掉了;如果增重过大,它到了十二指肠,肠溶衣没有溶解掉,它到了肠道里面,释药不会非常完美,吸收也不会好。
这张图是该肠溶微丸的结构示意图。
中间是糖球制成的丸芯,紧贴着丸芯的是药物层,药物层之外是隔离层,最外层就是肠溶衣层。
但是,我之前说了,这个主药奥美拉唑具有非常大的黏连性,如果直接跟肠溶衣接触,它的稳定性就会特别差。所以中间还需要一层隔离层。
所以这个产品相当于在糖丸外面包了三层,所以我们要计算三次增重。
每一层的增重计算一定要精确到一个非常非常的小的区间内,因为一旦增重过小就会不稳定,过大就会释药不佳。这是它的难点所在。
这张图给大家展示了做这个药用到的辅料:
糖球作为丸芯。药物层用了HPMC作为粘合剂,用了滑石粉作为助留剂和抗粘剂。隔离层用了HPC。
肠溶层用了甲基丙烯酸共聚物C作为肠溶材料,在pH5.5以上的条件下即可溶解,也就是说,它们会在十二指肠中溶解。用了柠檬酸三乙酯作为塑化剂。硬脂酸甘油酯具有稳定剂、增溶剂、润滑剂等多重作用,但由于其难以分散。因此,还选用了聚山梨醇80作为它的乳化剂。
由于本产品涉及到的药用辅料较多,因此,对于每一种辅料的用途分析以及用量分析也是必须的。
下面给大家讲一下帕利哌酮缓释片的例子。
这个产品用到了难度较大的渗透泵技术。
渗透泵药物的主要特点就是能达到0级释放,血药浓度波动较小,提高患者用药的安全性。
一般渗透泵片都有几个固定的特征,素片有药物层和推动层,外面包一层半透膜衣,半透膜衣上面有释药孔。水通过半透膜进入药片,随后药物逐渐溶解,推动层膨胀,挤压药物层,将已经溶解的药物从释药孔挤压出来,达到一个恒定释放的效果。
这里一共有两种渗透泵模型,一种是上下两个释药孔,药物推动层在中间;另一种是两个释药孔在同侧,推动层放在最底下。
这是原研药的处方构成,我们简单来讲解一下各辅料的用途。
第一药物层中的聚氧乙烯和氯化钠用来调节渗透压;同时,聚氧乙烯也是乳化剂,以形成活性物质的乳化胶体;聚维酮作为粘合剂,硬脂酸作为润滑剂,丁羟甲苯既能够避免原料被氧化,又能增加聚氧乙烯的稳定性。
第二药物层与第一药物层相比,多了着色剂,少了增加渗透压的氯化钠。其原因是:
渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。从小孔流出的溶液与通过半透膜的水量相等,片芯中药物未完全溶解时,释药速率按照恒速进行;当片芯中药物逐渐低于饱和浓时,释药的速率将缓缓下降。而只要膜内药物维持在饱和溶液的水平,就可以保持释药速率恒定,以零级速率释放药物。
也就是说,第一药物层和第二药物层用了两种不同类型的渗透泵系统。我们可以将第二药物层和推动层看做一个整体来理解。第一药物层中,含有固体药物与电解质,遇水即溶,电解质溶解后即可形成高的渗透压差,使药物溶液从释药孔中流出。第二药物层,则是通过推动层的渗透压增加,体积膨胀,将药物溶液挤压出释药孔。
推动层中能够吸水膨胀,产生推动力将药物溶液推出释药孔的材料,是聚维酮。其余辅料的用途与药物层中的用途一致。
内膜包衣层中的聚乙二醇是粘合剂。
由于这个原料属于难溶性药物,所以,在水进入片芯后,形成的并不是药物溶液,而是药物的胶体溶液。羟乙基纤维素具有保护胶体的作用。而另一方面,羟乙基纤维素也充当了骨架材料,最终会随粪排出体外。
释放速度控制层,也就是我们常说的半透膜层中,聚乙二醇还是粘合剂;醋酸纤维素是半透膜材料,不溶于水,无毒,且不受胃肠内液体的干扰。
这是我们现有技术中需要用到的一些仪器和设备。
激光钻和测距机枪属于特殊生产设备,需要先了解自身是否已经拥有该设备,以及是否有采购意愿。如果要采购,还应该考虑后续GMP验证的相关事宜。时间上应该预留够。
总之,该产品对于生产线的要求十分苛刻,应当调研后做好衡量,然后再选择是否立项。
第三个例子是盐酸多柔比星脂质体注射液。
因为该药物具有细胞毒性,我们不能直接把它打到身体里,所以就需要脂质体这种类似于细胞膜的结构把它包裹起来。到达病位之后再通过胞吞的方式把药物成分释放出来。
要把亲水性的药物包裹在脂质体里面,把疏水性的药物包裹在脂质体双分子层的中间,这是一个非常非常难掌握的技术。
我们还看到在外面有一个聚乙二醇,这个是干嘛的呢?这个是调脂质体粒径的。
脂质体的粒径大小,决定了脂质体在体内怎样到达病灶部位,有效成分怎样释放。
脂质体剂型的仿制药研发需要考察以下八个技术重点。
其中每一个项目对我们的生产线和技术都是一个非常大的挑战。
这张图是FDA发布的模拟血浆环境中药物释放的条件。
与口服固体制剂类似,脂质体注射剂也需要对其体外释放进行考察和研究。常规的体外释药方法是透析法,但是它有一定的局限性,不能很好的模拟体内条件,所以FDA建议采用更先进的方法进行体外释药研究。在受体脂质体和血清蛋白同时存在的条件下,体外释药也许能够模拟体内条件。
以上是参比购国际市场总监张天雨先生在“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”制剂论坛上的演讲实录的第三部分,由于篇幅过长,我们将分四天时间连载这场演讲的全部内容。
声明:铭研医药对所有公众号产生内容保持严谨、中立的态度。文章仅供交流学习使用。如遇到内容有误,请与我们联系进行讨论和修改。(010-65104668)