自从2016年FDA批准首个3D打印药物Spritam上市以来，3D打印技术引起了越来越多的制药人的关注。
3D打印技术是一种将材料逐层打印的制备技术。目前应用于制药行业的3D打印技术有选择性激光烧结（SLS）、光固化成型（SLA）、熔融沉积成型（FDM）、半固体挤出成型（SSE）以及喷墨成型打印（IJP）。
下面我们分两篇文章来学习一下这些技术在固体口服制剂中的应用，同时探讨一下3D打印技术优点和局限性，以及该技术未来的发展。
口服制剂3D打印技术在制药行业中已经受到了广泛的关注与研究，其运作方式可以用“逐层打印，层层叠加”来概括。
与传统的制药工艺相比，3D打印技术具有其独特的一步成型的优势，并且可以通过合理的设计得到不同形状以及释放特性药物。而传统的制药工艺一般都是通过混粉制备、制粒、混合、压片等步骤完成，缺乏一定的灵活性。
图1 3D打印技术，按需打印药物
大多数3D打印技术的工作原理都非常相似。首先，使用CAD软件生成产品设计、几何形状和零件尺寸，将其转换为机器可读的格式，并将其切片为可打印的层。随后原料被加工成粉末、细丝或粘结剂溶液，然后沉积在一个逐层系统中。最后，打印任务完成，除去多余粉料，即可得到打印成品。
选择性激光烧结（SLS）
SLS是一种使用激光束逐层熔化粉末颗粒的3D打印技术。
基于打印材料对激光的敏感性，使用激光提升材料的温度，使其熔融并使粉末之间产生相互作用结合在一起，这就是SLS的工作原理。
SLS技术具有很多优点，它可以直接一步成型，更加节省成本，并且环保。但是激光照射的高温过程可能会导致活性成分的失活，一些药物无法适用于该技术，这成为了其在药物制剂应用方面受限的原因。
图2 选择性激光烧结技术机理
（1）适用于选择性激光烧结技术的材料
SLS中使用的起始材料必须是具有合适流动特性的粉末，以便能够沉积薄层，粉末的粒径一般需要在180μm以下。聚酰胺、聚苯乙烯和聚碳酸酯等聚合物，是SLS中使用最广泛的材料。
（2）影响烧结打印品特性的参数
设计选择性激光烧结打印制剂，确定重要的参数是很重要的。
选择性激光烧结涉及几个可变的工艺参数，包括粉末平均粒径、粒度分布、密度、层厚度、粘合剂比例以及激光扫描速度、功率、光斑尺寸和吸收能量等。
打印重要参数可影响产品的孔隙率、脆碎度、硬度、表面粗糙度以及片层厚。
一般情况下，床温和激光功率的增加会导致孔隙率的降低，而扫描速度的增加会导致孔隙率的增加，孔隙率增加一般会导致溶出速率加快。
关于口服药物制剂中使用SLS技术的第一份报告发布于2017年，该研究调查了使用热塑性聚合物制造固体口服药物时使用SLS打印的可行性。为此，选择了Kollicoat IR和Eudragit L100-55聚合物，并分别与5%、20%和35% w/w的扑热息痛混合，得到六种最终制剂，将其打印成片剂。
测定打印片剂的孔隙率显示，虽然所有药物负载的Kollicoat孔隙率相似，但Eudragit孔隙率似乎随着药物量的增加而降低。
在评估通过SLS打印制备固体口服片剂的可行性时，还有一个重要的考虑因素是激光束对药物稳定性的影响。
光固化成型（SLA）
光固化成型也是一种3D打印技术，主要通过光束照射光敏树脂实现逐层固化，一共有两种成型方式，分别为光束从上向下照射以及光束从下向上照射。
当紫外线或其他光源聚焦在充满光敏树脂的容器上时，会引起当前一层的聚合树脂固化。每层固化后，平台下降，新一层的光敏树脂铺于上层之上，并使用刮平器将液面刮平，继续光束照射使其固化并与上层粘结成型，如此反复上述过程即可。
另一种方式即来自下方的光源通过树脂托盘底部的透明板固化光敏树脂层，在每层固化之后，平台被升起，未被固化的光敏树脂继续填满托盘，从而实现自下而上的固化。
在光敏树脂的固化反应过程中，光源功率、扫描速度以及单元结构的数量等参数决定了仪器的效率，从而影响固化层的厚度以及固化时间。
图3 光固化成型技术原理
（1）材料选择
适用于光固化成型技术的材料必须可发生光聚合，即在光引发剂和紫外光的存在下能够在室温下快速凝胶化，但这类材料在制药行业中比较少见。
多年来，科学家已经开发了许多可光聚合材料，例如聚乙二醇（二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）、2-苯氧乙基甲基丙烯酸酯（pHEMA）、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）等材料。
（2）技术优点
①可以减少对活性成分的加热，适用于打印不耐热的药物；
②树脂中可以掺入易混合的物料，如原料以及辅料，固化时由于原料以及辅料不能聚合，从而被夹在固化层中；
③加工速度快，产品生产周期短，无需切削工具与模具；
④可联机操作，可远程控制，利于生产的自动化。
（3）技术缺点
虽然光固化成型技术有很多的应用优势，但也存在一些缺点，限制了该技术在医药方向的发展与应用，该技术的缺点有：
①适用于光固化成型技术的材料较少；
②光敏树脂对人体有一定的毒性，并且会造成一定的环境污染；
③光敏树脂成本较高，且耐热性较差，不利于长期贮存；
④设备价格昂贵。
图4 采用SLA技术制备的6层复方制剂
熔融沉积成型（FDM）
熔融沉积成型（FDM）是另一种3D打印方法，该技术是将熔融聚合物逐层沉积到平台上，以创建3D打印对象。
材料的沉积是通过挤出机，将预先制备好的材料运送于喷嘴处，经过加热（常用温度180 ~ 200℃）后成为熔融状态堆积成型。
材料加热成熔化的半固态，挤压到打印机平台上，喷嘴沿x轴和y轴挤出聚合物，然后降低工作台以容纳下一层，材料沿着z轴堆积。打印材料的几何形状和尺寸是借助CAD软件设计的。
使用熔融沉积模型打印技术，避免了打印中出现过量残留溶剂的现象。
该技术操作简单、成本低廉，但仍存在一些局限性，如过程温度较高，活性成分可能会降解，药物溶解速度慢以及载药量差等。
图5 熔融沉积成型技术机理
（1）聚合物细丝（载药线材）
熔融沉积成型打印的起始材料是热塑性材料，并以细丝的形式呈现，主要通过聚合物的热熔挤出来生产。虽然市面上有许多适合熔融沉积成型打印的高质量聚合物细丝，但这些聚合物细丝并不适用于制药。
尽管有一些药用级聚合物，但它们通常具有较差的耐热性及机械性能，因此不适合挤压和打印。
一些FDM口服剂型是用聚乳酸（PLA）、聚乙烯醇（PVA）等材料打印的。聚乳酸是一种可生物降解的天然有机聚合物，无毒，被FDA认定为安全产品。
聚乳酸的生物相容性较好，由于其独特的可3D打印性能，使其成为制造FDM细丝最常用的聚合物之一。
将聚乳酸用于药物处方的3D打印也有一定的缺点，如聚乳酸的疏水性以及缓慢的降解速率。
聚乙烯醇是另一种无毒、生物相容和可生物降解的聚合物，广泛应用于生物医学领域。
聚乙烯醇具有良好的拉伸强度、硬度和柔韧性，可溶于水和一些水混溶性溶剂，如甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和硫酸二甲酯(DMSO)。
聚乙烯醇是首选的热塑性塑料之一，因为它的熔点相对较低，产生的熔体粘度较高，容易成型。但是聚乙烯醇具有一定的吸湿性。
（2）载药线材的制备
溶剂浸泡：使用这些聚合物细丝载药是比较有挑战的，一般通过将聚合物细丝浸泡在挥发性溶剂溶液中，然后烘干，从而制备用于口服制剂FDM打印的载药线材。
Goyanes等人通过将聚乙烯醇细丝浸入到饱和的药物-乙醇中来生产负载氨基水杨酸的聚合物细丝。该方法中药物通过被动扩散进入到细丝中，然后通过干燥制得聚乙烯醇载药线材。虽然这种方法便宜、简单且不需要加热，但该方法的载药量较低。
热熔挤出：该方法是制备载药线材的主要方式。在热熔挤出之前，需要将聚合物长丝剪成小块状，然后经过研磨制粒——研磨的过程比较重要，该过程可以确保药物与聚合物具有相似的粒径。
将研磨好的聚合物过一定目数的筛，并与药物混合均匀，使用热熔挤出机挤出混合物即可。
用这种方法生产的聚合物细丝具有较高的载药量和良好的机械强度，适用于3D打印。
前文介绍过，热熔挤出一般可以提高难溶性药物的生物利用度，所以使用该方法制备载药线材的另一个优点是能够提高难溶性药物的生物利用度。
（3）参数的设定
使用过高的挤出温度会导致不耐热药物降解，而使用过低的温度会导致喷嘴堵塞，所以我们要选择合适的挤出温度。
打印温度应该足以支持聚合物细丝在打印机喷嘴转化为半固体状态，而在打印机平台的温度条件下又可以快速冷却固化，从而有利于后续的聚合物沉积。
（4）FDM打印特性
大部分常规的片剂主要是通过溶胀崩解而发生溶出，而FDM打印片的溶出方式主要是侵蚀扩散。这是由于所使用的聚合物的性质以及熔化的细丝的致密性所导致的。所以与常规片剂相比，FDM打印片的溶出速度非常慢。
由于FDM打印片释放较慢，所以目前FDM打印片多用于改良控释制剂。
但在临床上，有超过70%的口服剂型需要立即释放，因此将FDM打印应用于速释片剂上具有重要意义，需要一代代制药人共同的努力。
本篇我们就介绍到这里，下一篇文章我们继续学习一下3D打印技术的另外两种常用方法：半固体挤出成型（SSE）和喷墨成型打印（IJP）。
敬请期待！
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