4月，药研江湖参加了第九届仿制药峰会，有幸对知名分析专家肖柏明老师进行了采访。
肖柏明老师主要针对以下三方面进行了分享：
(1)反向工程中常规性的研究有哪些?分析人员在反向工程中的价值和参与形式。
(2)分析方法转移时的注意事项。
(3)实际项目案例分析。
点击上面小标题跳转到相应推送文章，今天文章继续昨天内容，以实际项目案例解析分析实验设计的意义。
左：肖柏明老师 右：铭研医药CEO何小炳先生
肖柏明博士，南京柏贤医药总经理，先声药业前执行技术总监。美国西东大学(新泽西州)化学博士和MBA学位。
加入先声之前，他有着12年的制药研发的工作经历，先后在美国的百时美施贵宝、强生从事分析和项目管理工作。肖博士是分析研发的专家，他对于各种各样法规性文件有着逻辑性认识和综合性知识。
2010年加入先声起至今，肖博士在创新药和仿制药开发中担任更多重要的职务。他领导先声-百时美施贵宝合作项目如BMS-817378，CETP以及Orencia。肖博士受邀就分离理论和实践，分析方法论，和杂质谱雅安就的系统化方法做过许多学术演讲。
Q 药研江湖
关于阿托伐他汀钙这个项目，这个产品对热特别敏感。原研的储存条件是20—25℃，保质期是3年;但是自研品种在加速6个月和长期9个月的时候，发现已知杂质的增长趋势比参比制剂明显，但是没有超过限度。加速6个月的时候，参比制剂是0.3%，自研产品是0.41%，限度是0.5%。请问老师，这种情况我们应该如何应对?是否需要改进制剂工艺?还是说，制剂已经合格了，可以上BE了?
A 肖柏明老师
这个其实是药学研究需要满足的两个方面的要求，既要设法使仿药和原研制剂BE等效，又要满足有关物质不差于原研制剂的要求。
因此在做处方工艺的早期，应当根据化合物结构的特点设计一些有意义的强降解试验，就可以避免这样的尴尬了。不能等到加速6个月的结果出来再说，听天由命。
当然，在ICH的体系里面，比如ICH Q2，以及美国药典中都有很多关于强降解试验的指导原则。我认为这是一个规定动作，是不管化合物本身性质如何，都要去完成的项目。但是这个规定动作对于特定的化合物有没有特殊的意义呢，这个是要打上一个问号的。
提示
关注公众号‘药研江湖’，后台回复“ICH Q2”，获取ICH Q2的中英文文件。
换句话说，就是我们应该根据我们的化合物的结构和性质，设计一个有指导意义的强降解试验，只有这样，才有可能使你稳定性放完之后的样品达到你预期的质量。
根据阿仑尼乌斯公式，用外推法可以判断出来有效期到什么时候。有时还需要仔细研究温度和湿度对于制剂降解的综合因素。我们应该防患于未燃，在制剂的最开始阶段，要使用一些针对化合物理化特点的强破坏手段，多则几星期少则几天所得出的结果，就能很好的预见未来产品的质量情况。
我个人认为这样的试验比“规定动作”中的强降解试验更有实际意义。
我有一个体会，在国外研发人员更注重的是研发，即该做什么不要做什么都是有目的性;而国内很多人仅仅是在做项目，仅仅是在做试验，也不理解为什要做?这就经常出现了令人嘀笑皆非的问题：我们需要做这个试验吗?
研发人员应该最了解你所做的项目，最清楚自己该做些什么。要基于法规和科学的综合考虑，进行风险评估来作出决定。让我告诉未来，自己命运自己主宰!当然，仅靠分析人员完成这项研究是很困难的的。我对这样的研究很有兴趣，今后特别想和合成工艺、制剂和分析的同仁们紧密合作来做这方面的研究。
Q 药研江湖
也就是说，我们要找到一个有代表性的，而不是根据ICH的指导原则或药典上的指导原则来进行试验。
A 肖柏明老师
不不，强降解试验是一定要做的，ICH和药典的要求是属于规定动作，我们必须要做。
但是更重要的是我们在做每一个项目的时候，要做深入和针对的研究，要了解这一类化合物的结构，它可能会发生什么样的反应，我们应该设计真正有针对性的强破坏试验，在几天内最多几周内，甚至可以将影响因素的条件设置的更加苛刻。这样出来的结果就会告诉我们，在未来，我们的产品可能会产生这样的物质。刚刚你讲到，我们做一个仿制药，原研有十几个杂质，有可能你一个也碰不上，包括在湿热破坏的条件下。这非常正常，我以前做过上市产品的原研， 我了解我们以前是怎么做的，现在做仿制药的质量研究，哪些对我们重要，哪些不那么重要。
Q 药研江湖
对于这个产品我们发现，在高温60℃10天放置的时候的杂质增长情况跟加速6个月的很相似。对此，我们进行了处方工艺的微调，处方中使用到碳酸钙作为稳定剂，我们就将碳酸钙的使用比例进行了调整。结果发现还是自研产品比参比制剂的某一个已知杂质增长趋势高。现在这种情况，是我们的处方工艺还没有摸透么?
A 肖柏明老师
应该是的。还有一个可能有的原因是国内辅料的质量是否达标。但是在处方筛选方面，根据影响因素试验和强破坏试验，还需要在一些地方做一些筛选。上面我所提到的根据不同化合物和辅料特性而设计和实施的有针对性的强破坏试验就是为了避免出现这样的问题。
Q 药研江湖
也就是说，我们在正式开展制剂的小试之前，我们就应该对原料和辅料在不同条件下，甚至是特别苛刻的条件下的降解情况要研究和了解。最后一个问题是关于杂质精密度的。根据ICH的指导原则，现在的杂质精密度试验需要从杂质的定量限开始到杂质限度的120%拉一条直线，在其中选择6个点进行精密度试验。这是一个趋势，CDE还没有这方面的规定。而现在的大环境就是在跟时间赛跑，那么，对于现在正处于研发阶段中的项目，我们是否需要做杂质精密度的试验?
A 肖柏明老师
做精密度试验完全不需要选6个点啊!那一般是指重复性(repeatability)的情形吧，包括仪器精密度(同一样品的重复分析结果)和样品精密度(同一种样品不同配样的分析结果)。
精密度是三种情形: 重复性(repeatability)，中间精密度(intermediate precision)，和重现性(reproducibility precision)。建议你们看一下ICH 的Q2指导原则。
ICH 的Q2指导原则
做准确度一般在三个水平：定量限(0.05%)，质量标准上线1.0%以及它们中间的某一个点。由于一般情况下ICH的规定制剂杂质的限度本身就在0.2%这个水平上。
一般做法：在0.20%左右这个点上下做回收率，因为实践中我们所观察到的有关物质就在这个浓度水平上下。有了这几个水平的准确度结果，相应的精密度数据也就有了。
我想强调一下我们的试验设计要有意义，要清楚知道我们为什么要做这个，我们这么做的依据是什么，这么做的优缺点分别是什么?
我们搞分析的，这几年进步很大。我们有这个责任，我希望在未来3~5年和更长的时间里，业界会涌现出一大批分析技术人才。我讲的这些理论绝大多数在大学本科都是学过的，没有理由不会，关键是在看到结果的时候，你要想到用什么理论来解决这些问题。
非常欣喜地看到最近几年来越来越多的分析人员在琢磨色谱柱的填料，流动相的组分和化合物结构的关系，一批年轻人脱颖而出。作为老一辈分析工作者，晚年能为年轻人成长做点实事则是最快乐的事了!
还有一点想和大家分享的是：自己会越来越觉得自己懂得的东西很窄，内容很少。
几乎超过一半的问题都是第一次碰到，如果自己总认为自己什么都懂，那就几乎什么也不懂了!所以有一种越做越小心、越做越觉得自己能力不够的时候，多少也算是一种进步吧!因此我对你这些问题的回答一定有许多不严密，甚至错误的地方，也恳请你和各位同行批评指正!
Q 药研江湖
谢谢肖老师今天为我们答疑解惑，使我受益良多。谢谢肖老师。
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