摘 要

　　药物杂质与药物的临床使用安全性、药品的稳定性密切相关。对药物的杂质进行充分的研究和控制是确保药品安全性的必要环节，在药品杂质中有机杂质一直是研究的重点和难点。本文描述了仿制原料药的分析研究流程，为原料药生产企业进行仿制药有机杂质研究和控制提供了明确有效的途径。

　　1.有机杂质来源

　　有机杂质可能会在产品制造或存放过程中产生或增加，主要包括以下几个方面：

　　①起始原料(反应物);

　　②副产品;

　　③中间体;

　　④降解物，等。

　　2.原料药有机杂质分析研究流程

　　2.1 有机杂质描述

　　研发阶段应根据文献及专业知识对原料药在合成、储存过程中最可能产生的杂质和潜在的杂质进行描述。内容包括：

　　①根据起始原料的结构及来源阐述可能由起始原料引入的有关物质;

　　②根据起始原料、中间体、产物的结构特点，合成中可能产生的降解产物;

　　③根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。

　　2.2 有机杂质分析方法及验证

　　①根据研发杂质描述中可能存在的杂质及药典资料，确定杂质的检测方法。分析方法必须经过验证或确认。

　　②分析方法应有适当的检测限或定量限，以测定微量杂质的存在。

　　③采用的杂质对照品应得到评估确定，并注明来源、纯度、用处等。

　　2.3 产品中有机杂质的检测

　　在杂质描述的基础上按照确定的方法进行产品中实际存在的杂质的分析。据检测结果列出实际存在的杂质列表。

　　2.4 有机杂质来源的研究

　　此部分研究将为杂质的结构定性和工艺控制提供依据。

　　2.4.1 原辅材料中的杂质研究：依据产品检测方法对原辅材料进行杂质分析，确定杂质是否是原辅材料带入。

　　2.4.2 强制降解实验研究：参照药典中强制降解实验指导原则，分析产品在强酸破坏、强碱破坏、氧化、强光、高温等条件下的杂质情况。强制降解实验应防止对样品的过度破坏。

　　2.4.3 通过被仿药品质量标准进行分析：国家标准和国外药典中有已知杂质检查项的，据其质量标准可得到更多的已知杂质信息。

　　2.5 杂质对比研究

　　对原研被仿药品进行测定，对其杂质种类、含量进行研究。至少选择连续三批大生产的样品与被仿制药品进行同期对比。一般对比研究结果可能有以下情况。

　　2.5.1 杂质水平不超过被仿品：杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，各杂质含量不超过被仿品，无含量超过鉴定限度的新杂质。这说明试制品的杂质控制达到了预期目标。

　　2.5.2 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，但一个或多个已知杂质含量超过被仿品：这种情况下应当改进工艺，降低杂质的含量。

　　2.5.3 已知杂质水平未超过被仿品，但出现含量超过鉴定限度的新杂质：首先鉴定新杂质的结构，分析产生新杂质的原因，通过改进工艺降低其含量至鉴定限度以下。若改进工艺仍不能降至鉴定限度以下，则要进行药理毒理等后续的研究，必要时应提供杂质安全性的试验研究资料。通常提供额外的安全性论证资料不如通过改进工艺把杂质水平控制在限度值以下更为简便。关于杂质限度的规定见表1。

　　2.5.4 杂质谱与被仿品不一致，且已知杂质含量亦超过被仿品：说明仿制品的制备工艺存在较大缺陷，需要对工艺路线、起始原料及中间体质量控制、反应条件控制、精制方法等进行系统的优化改进，降低杂质含量至合理水平。

　　2.6 杂质的定性

　　凡含量达到或超过0.1%的有机杂质均需进行定性鉴别。低于0.1%的杂质一般不需要定性，但有毒性或其他药效的杂质应考虑定性，杂质定性可依据以下程序进行。

　　2.6.1 根据与对照峰的相对保留时间定性：在药典中有规定某杂质与对照峰的相对保留时间时，首先按照药典方法测定杂质与对照峰的相对保留时间是否与药典中规定的某杂质一致，如一致则此杂质可定性。

　　2.6.2 根据杂质标准品对照进行定性：根据保留时间确认产品中的杂质是否与杂质标准品属于同一种物质。

　　2.6.3 根据杂质来源和产生条件，结合母核的质谱裂解规律、文献资料推断杂质的可能结构。

　　2.6.4 如以上研究均无法获得杂质结构，则需要利用质谱、核磁共振、紫外谱、红外谱等进行全面的分析来鉴定。

　　2.7 有机杂质的定量测定

　　超过界定限值的杂质应进行定量测定。一般多采用HPLC 法，有时也采用TLC、GC 等方法。

　　2.8 有机杂质限度确定

　　一般杂质限度确定可有以下几种方法。

　　2.8.1 直接采用被仿品质量标准中的限度：在研品杂质种类、杂质含量不超过被仿品，可直接采用被仿品质量标准中的限度。

　　2.8.2 以被仿品质量标准中方法及限度为基础, 增加对单一杂质的控制。在研品已知杂质水平不超过被仿品，但其中存在含量超过鉴定限度的新杂质，经对工艺等研究后仍未降至鉴定限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持。这时可据样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平，在被仿品质量标准基础上增订新的单一杂质限度。但仿制药总的杂质水平不应与被仿品有较大差距。

　　2.8.3 对比研究结果确定限度：a.若在研药品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异，应根据有机限度控制要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各特定杂质、其他未知杂质、总杂质的限度。b.若无法得到被仿品的质量标准，在研品杂质种类与仿制品相同，可将在研产品的杂质限度设定为已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍以内。杂质的研究是一个持续的过程，应定期进行杂质的分析再确认，以确保药品安全。

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