昨天药研江湖推送了曹家祥老师关于溶出试验的问题解答， 今天继续带来曹老师关于注射剂问题的相关解答，也欢迎各位同仁留言讨论：
曹家祥老师针对以下几个问题进行了解答：
(1)注射剂研发过程中，常见的误区和盲区。
(2)注射剂研究过程中，不同pH条件下的降解试验研究的必要性。
(3)不建议使用活性炭后，除热源有没有其他普适性的方法?
(4)注射剂一致性评价有没有金标准?类似BE是口服固体制剂的金标准?
(5)参比制剂使用玻璃瓶包装的，厂家自己想做成塑料安瓿包装，是否可行?
曹家祥老师1986年毕业于南京药学院(现中国药科大学)药物化学专业;毕业后到上海医药工业研究院抗生素室参与863国家项目。随后赴美国底特律大学高分子化学专业深造，师从聚氨酯高分子化学的世界权威Dr.Kurt.Frisch。
左：铭研医药CEO何小炳，右：制剂专家曹家祥老师
在美工作期间，先后任职于博士伦，先灵葆雅，PUREPAC，BARR，DuraMed，TEVA等多家国际知名制药公司研发中心，具有扎实的理论基础和丰富的多品种药物制剂研发和生产经验，领衔研发并产业化了多种用高分子材料作为载体的长效缓控释制剂药物产品及生物制剂。是同时拥有NDA和ANDA研发经验，并有多项成功案例的制剂工业化专家之一。
Q 药研江湖
曹老师，我们口服固体制剂的一致性评价已经开展两年多了，也有一些品种陆陆续续通过了一致性评价。而注射剂的一致性评价刚刚开始。请问老师，以您之见，以往企业在做注射剂项目的过程中，有没有一些常见的误区或盲区?
A 曹家祥老师
溶液型注射剂主要是对其化学性的把控。
我们已经知道需要相同的辅料和相同的辅料用量，但是哪个先加哪个后加，可能会形成不同结果。
尤其是对于一些有pH依赖性的原料，它是应该加在水中，还是加在某一个辅料中，这中间可能会产生不同。有的品种甚至是，如果两种辅料同时加下去，可能会造成溶液局部区域的浓度变高，反而会引起一些降解，而且有些降解在早期是不能看见的，只能是在稳定性试验之后才能发现。
还应关注渗透压，所用的辅料量和原料应保证与参比制剂的渗透压一致。
实际上，简单来说就是pH值一样，渗透压一样。最重要的是，原料一定要做好，因为原料带来的杂质是无法通过制剂的方法消除的，制剂配伍消除不了原料带来的杂质。
Q 药研江湖
有老师提出在药品研发初期，我们除了要完成参比制剂在不同pH条件下的降解试验，还应该做API在不同pH条件下的降解试验。
A 曹家祥老师
做API降解试验的目的是什么?
Q 药研江湖
了解API在不同pH条件下的稳定性如何，以及，该API在不同pH条件下的降解杂质与原研的降解杂质是否能对上。
A 曹家祥老师
这个试验我个人觉得有点过度研究了。
首先，在研发新药的时候，是需要看看原料在不同pH调节下的溶解度和稳定性的，而仿制药研发，如果能够确定所使用的API的晶型与原研一致，纯度达到要求之后，已经不必要了。
因为它的降解一定与参比制剂是一样的，如果真的得到了不一样的东西，那你使用的原料一定是与参比不一样的。
Q 药研江湖
那有没有可能产生不一样的降解杂质?
A 曹家祥老师
原料本身不可能。如果降解产生不一样的杂质，唯一的可能是API自身带来的杂质不一样，是由于合成路线不一样而造成的。
Q 药研江湖
那降解速度会完全一样么?
A 曹家祥老师
从原理上讲，降解速度应该也是一样的。除非是有特殊的杂质在里面，起到了催化的作用，加速了降解的过程。这个是个案了，不是普通案例都会有的。
Q 药研江湖
那也就是说，我们不需要事先知道不同pH对API的影响。
A 曹家祥老师
不需要对他做降解。只要能够耐受住相容性试验、稳定性试验和加速试验以后，特意在不同条件下的降解，我不认为这是一个研究的必选项。因为出来的结果应该是和参比制剂完全一致的。
Q 药研江湖
曹老师，对于有的药品，可能原研药在API晶型上面有专利保护，我们不得不选用跟原研不同的API，这种情况下，是不是对于API我们需要考察的项目就要多很多了?比如溶解度，还有之前讲到的稳定性等。
A 曹家祥老师
如果是溶液型注射剂，不需要考虑产品所用的晶型。但是原料生产出来的晶型必须不能侵犯相关专利，同时必须要对新晶型做全套的原料研究。
Q 药研江湖
如今，注射剂生产不建议使用活性炭了，其实对于大多数中小型药厂在以往生产和研发注射剂的过程中，活性炭的应用还是非常广泛的。请问老师，有没有其他的可以广泛推广的具有普适性的可以除热源的办法?
A 曹家祥老师
首先，活性炭是无法完全去除热源的。
过去中小型药厂，所使用的原辅料、生产车间的净化程度达不到要求，所以才会用活性炭来补充去除热源。
实际上，热源是来源于外界环境、人体、生物体的残留DNA片段。
对注射剂生产一般流程来说，玻璃瓶要清洗后高温灼烧烘干，水要用注射用水，所用物料需要无菌或是能够耐受终端灭菌的，最后就是配料空间的环境级别，人员保护，厂房要求。过去很多小药厂的厂房达不到A级层流。
Q 药研江湖
也就是说，只要我们的生产线条件合格了，物料条件合格了，空气的条件合格了，那我们自然就去除热源了。
A 曹家祥老师
对，还有人员防护也要达到要求。
Q 药研江湖
像口服固体制剂的一致性评价，我们都知道BE是金标准。请问老师，对于注射剂，有没有这样一个金标准?对于小水针和粉针剂，我们应该重点关注那些质量属性?
A 曹家祥老师
Q1、Q2、Q3，以及溶液出来之后的理化性质检测，所有都一样就可以了。
还有一点我想补充的是，BE不是金标准，BE是一定要过的。但是如果你BE过了，药学做得很不好，CDE也是不会给你批的。
Q 药研江湖
Q1、Q2分别是定性和定量，定性我们很容易能做到，但是定量呢?对于好多药厂来说，要将制剂中某个辅料定量，其实是有一定难度的。
A 曹家祥老师
化学，全是化学的功底。许多药厂过去没有这类化学人才依然在生产，这类药厂实际上没有竞争力了。
Q 药研江湖
对于像注射液这种的溶液型制剂我们要怎么才能得到这些信息呢?
A 曹家祥老师
其实，能够溶解的物料液体反而容易，都有测量的方法。
Q 药研江湖
我想再深入问一下曹老师，液质联用，使用不同的色谱方法，是否可以测出注射液中每种辅料的用量?
A 曹家祥老师
这也是case by case的。
小提示
注射剂研发中的Q1、Q2、Q3分别是指对物料定性、定量和工艺。
Q 药研江湖
曹老师，刚刚您提到注射剂要Q1、Q2、Q3一致，那么灭菌是否需要一致呢?
A 曹家祥老师
灭菌就是工艺的一部分，得一致。
Q 药研江湖
最后，我代表我们一个客户向老师提出一个问题，项目是一个小水针，参比制剂使用玻璃瓶包装的，厂家自己想做成塑料安瓿包装。请问这样是否可以?
A 曹家祥老师
要做许多工作。
首先，要证明这个塑料包装与药物没有相互作用;
第二，要证明，塑料安瓿的透水率透气率与玻璃安瓿是一样的，或者更好，这个是难度很大的，因为一定不一样。
第三，要证明，药物会不会穿透到塑料里面，会不会有残留，这个可能会有，但是玻璃基本是没有的。
所以基本上是不建议这么做的。
Q 药研江湖
非常感谢曹老师的分享!
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