4月，药研江湖参加了第九届仿制药峰会，有幸对国际知名制剂专家曹家祥老师进行了采访。
曹家祥老师对以下几个问题进行解答：
(1)用于质量控制和生物利用度预测的溶出方法开发时分别应该关注哪些点?
(2)什么叫有区分力的溶出方法?
(3)流通池法是否能更好的预测药物在体内的行为?
(4)对于BCS III类和BCS IV类的药品，研发到什么程度可以尝试进行预BE。
文章较长，请预留15分钟左右时间仔细阅读，仔细阅读，经验增长值远大于做100锅溶出。
曹家祥老师1986年毕业于南京药学院(现中国药科大学)药物化学专业;毕业后到上海医药工业研究院抗生素室并参与863国家项目。随后赴美国底特律大学高分子化学专业深造，师从聚氨酯高分子化学的世界权威Dr.Kurt.Frisch。
左：铭研医药CEO何小炳，右：制剂专家曹家祥老师
在美工作期间，先后任职于博士伦，先灵葆雅，PUREPAC，BARR，DuraMed，TEVA等多家国际知名制药公司研发中心，具有扎实的理论基础和丰富的多品种药物制剂研发和生产经验，领衔研发并产业化了多种用高分子材料作为载体的长效缓控释制剂药物产品及生物制剂。同时拥有NDA和ANDA研发经验和成功案例制剂工业化专家之一。
Q 药研江湖
过去，溶出试验的建立是为了进行质量控制。而随着一致性评价的广泛开展，大家对于溶出试验的期许不仅仅在于质量控制了，更希望能够通过溶出试验预测出药物的体内行为。然而，通过一个溶出方法要同时达到质量控制和预测体内行为的目的几乎是不可能的。所以药厂可能需要开发出来两套不同的溶出方法来分别用于质量控制和生物利用度的预估。请问老师，以这两种目的为导向的溶出试验的开发，我们应该关注的重点在哪里?
A 曹家祥老师
首先，通过溶出直接能判断体内行为的溶出方法，即能够使体外溶出与体内吸收正相关的方法，一般来说，只在BCS II类的药物中能够达到。而且，只是BCS II类中的一部分才能够达到，也就是说BCS I类 III类和IV类，是不易通过溶出直接预测体内行为的。
大家都希望有能够预测体内外相关性的溶出方法来模拟试验药物的体内效果，这其实是一个比较大的误区。真正要建立体内体外相关性的关系，也就是IVIVC(in vitro - in vivo correlation)，实际上一定是需要有失败的体内数据作为对照的。
所以这个研究方法往往不是在仿制药研发中采用，而是用在新药研发中的。因为新药研发中会有多次不同阶段的体内试验的数据，有这些体内数据做支撑才能建立起一个IVIVC的关系。仿制药希望通过一次预BE试验来建立IVIVC几乎是不可行的，因为没有足够的数据。
第二点，那么是否体外的溶出方法就不能够预测体内的行为呢?
虽然说我们并不能够预测出药物在体内具体有多少正相关的血药浓度，但是我们可以通过使自研产品与参比制剂在变换不同的溶出方法后，如果两者具有相似的体外行为，那么也基本可以判定它们体内也具有相似的行为。
但对于某些具有特定DMPK特性的药物，溶出曲线虽与原研不同也能过BE，那么曲线相同更一定能过了。
因为，溶出对药品产生的是一种物理和化学相结合的影响。溶出介质、pH值是化学环境的影响;桨叶、转篮对它的搅动，以及水流的冲击是物理环境的影响。
但即使是这样，也不能很好的模拟出胃肠道对药品的摩擦等影响。但这已经是人为能够模拟出的最好的环境了。
然而，对于产品质量控制的溶出方法，是成功研发这个产品之后，为了使它在生产过程中为保证产品不发生很大的变异而设计的放行标准。
这个放行标准，一般来说只测一个Q点，而且其溶出方法也比较宽泛。这个方法只在放行中使用。希望通过一个方法，又要做研发又要做放行是不可能的，因为所要求的方向是不一样的，所观察的目标是不一样的。
提示
BCS：生物药剂学分类系统，BCS I类：高溶解，高渗透，BCS II类：低溶解，高渗透BCS III类：高溶解，低渗透，BCS IV类：低溶解，低渗透，BCS IIa类：酸易溶，碱难溶，BCS IIb类：碱易溶，酸难溶。
Q 药研江湖
在我们以往的工作过程中，大家都在探讨如何找到一个有区分力的溶出方法。这个我觉得对于好多企业来说都是非常难的。以我个人的工作经历来讲，好像从来没有做过溶出方法的开发，都是看质量标准上写使用《中国药典》中的某个溶出方法进行试验。然后大家就用这个方法来做了。
A 曹家祥老师
因为药典上方法只是药品放行方法，就是要求最低的方法。而我们所需要的有区分力的方法是只在研发阶段使用的方法。研发产品完成后，这个方法就退出历史舞台了。
所谓有区分性的溶出方法，是我们在对处方进行微小改动以后仍能够通过溶出试验看出这个改动对药品溶出行为产生哪些影响的方法。
但是当产品已经成型之后，有区分力的溶出方法就不需要了，而且有区分力的溶出方法又能体现出各企业的研发能力，所以药典里不会出现这样的方法的。
Q 药研江湖
如果我要开发一个有区分力的溶出方法，正确的思维路径应该是怎样的?
A 曹家祥老师
没有一定之规，没办法在项目开展以前就产生这个方法，只有在有一定的溶出数据积累，才能做出判断。
Q 药研江湖
那有没有可能我们通过大量的文献调研和制剂的反向工程，来做一个有区分力的溶出方法的预估呢?
A 曹家祥老师
没有。只能是边做边改边调。这是 case by case，每一个项目都是独立的。
Q 药研江湖
刚刚在制剂分论坛听一个老师讲溶出试验的流通池法。他的主要论点是，开放式的流通池能很好的模拟出药品在体内的行为，而且开放式流通池法所得出的溶出曲线与药物在体内的药时曲线类似。
那是否可以这样理解，如果在开放式流通池法中，自研产品的溶出曲线与原研产品的溶出曲线能够拟合，是否就能够指示自研产品与原研产品在体内也可以等效呢?
A 曹家祥老师
流通池法是USP收载的溶出方法中的第4法。该方法可以做到低溶解度的药品达不到漏槽条件时，它可以不断补充溶出介质，并且可以在不同pH值的溶出介质中切换，模拟药品在整个胃肠道过程中的不同pH环境。
但是，所有的溶出方法都有一个致命的缺陷，就是药物吸收代谢的减少在这些方法中永远不会体现，它的最终溶出浓度百分比永远是百分之百。
药品进入人体后，人体对药品有吸收有代谢，有一个降解的过程混合在里面。所以该方法也并不能够完全模拟出药物在人体内的行为。
Q 药研江湖
曹老师，那我们可不可以这样理解，就是流通池法相较于普遍使用的篮法和浆法更能够表征药物在体内的大致行为，但也仅限于对于制剂工艺上的反应。如果在处方中加入了会影响吸收的辅料，即便是通过开放式流通池法获得了与参比制剂能够拟合的溶出曲线，也不能保证药物在体内也会等效?
A 曹家祥老师
是的，尤其对于I、III类药物，流通池法的结果会太粗。
Q 药研江湖
还有一个问题，就是通常情况下，BE试验中Cmax的等效难度要大于AUC的等效。而开放式流通池法也存在一个峰浓度和达峰时间。我们可不可以通过流通池法，重点监测达峰前溶出曲线的拟合程度，来降低Cmax不等效的风险?)
A 曹家祥老师
Cmax的不同，说明了药物溶出速率的不同，而AUC是指药物吸收代谢的总量。释放原理相同的仿制药就是要做到在同等剂量下与原研的药物溶出速率相同，那么Cmax才会相同。体内化学物理的环境会影响药物的溶出速率，而在相同溶液中流通池中的峰浓度和达峰时间也就应该与I法和II法中的溶出曲线正相关了。
提示
流通池法：流通池法是收载于USP中的溶出方法第四法。
其装置主要由蓄水池、泵、流通池、水浴组成。泵将溶出介质吸入到流通池中，溶出介质流过流通池，药品逐渐溶解，最终从流通池中流出的溶出介质已是药物溶液。
流通池由一种透明的用惰性材料制成，顶部安装有一个过滤系统以阻挡未溶解的颗粒离开流通池。流通池底部的圆锥体内通常装有一些直径1mm的玻璃颗粒和一颗直径5mm的玻璃珠以保护进液管。流通池中部有一个药物支架，用于固定。
Q 药研江湖
关于BCS III类和BCS IV类的药品，其研发的难度都非常大，很有可能就是我们已经找到了有区分力的溶出方法，并且在该方法下，自研产品与参比制剂能够拟合了。但是在实际上BE的时候都不通过。
A 曹家祥老师
因为III类和IV类药物都有一个共同特点就是不容易吸收，本身的变异性大。根据公式就应该增加数理统计的样本量。其实说到底，对于III类和IV类药，你把药学部分做好了，剩下的就是样本量的事情。
Q 药研江湖
那在做III类和IV类药物的时候，我收到一个怎样的信号，就可以上一个预BE试试了?
A 曹家祥老师
简单来说就是在各种条件下，自研产品的行为与参比制剂的行为一致了当然就可以试试了。我说的行为一致的前提条件是两种产品的释放机理相同。释放机理不一样，溶出行为也有可能受影响，不一定一样。但是目前对我国的仿制药来说，释放机理都应该基本是一样的。
药研江湖：感谢曹老师解答了我们这么多问题，对大家日常研发工作一点有重要的指导作用。感谢您的分享。
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