本文是“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”演讲实录及PPT分享系列的第8篇文章，全文字数：6700字。预计阅读时间：17分钟。

　　演讲题目：进口原料药供应商审计要点

　　演讲时间：2021年6月3日14:10

　　归属论坛：原料药论坛

专家介绍 PROFILE

王天妤

药仁汇青年讲师

北京盘石医药科技有限公司项目总监

　　多年药研一线工作经验，熟悉药品法规、紧跟市场政策，对药品的检验工作、工艺放大等都有丰富的心得体验。

　　曾参与利奈唑胺片的研发、生产、注册，硫酸氢氯吡格雷片的市场跟踪等多个项目；担任吉非替尼片等项目调研负责人。

　　与国际同行保持密切交流，对药品立项、研发全流程都有丰富的知识储备。

　　一般情况下，对原料药供应商的审计，主要是从这三个方面进行测评：产品质量体系的建设、质量风险管理能力的评估，以及GMP的合规性。

　　这三个方面都有自己不同的侧重点。

　　对产品质量体系建设方面的评估，是为了了解厂家对药品在其生命周期之内各阶段活动的控制。

　　对产品质量风险管理能力的评估，是为了对药品生命周期中可能存在风险的发现和解决。

　　我们比较了解的GMP，是对药品生产过程的控制。

　　对产品质量体系建设方面的评估，一般从这四个方面进行，分别是：工艺性能和产品质量检测系统的评估、对纠正与预防措施系统的评估、变更管理系统的评估、工艺性能和产品质量的管理回顾。

　　质量风险管理通常也是从四个方面评估，分别是：企业对于风险管理方法学的论证、风险评估、风险控制，以及风险回顾。

　　GMP合规性的评估主要由厂区的软硬件设施、产品的工艺流程、企业的物料管理和实验室管理的制度和实施构成。

　　刚刚那一张PPT的内容是偏理论的，现在换成说人话的方式，落在实操上，我们主要从这三个方面对原料药厂家进行审计：防治污染、可追溯性，以及预防和纠正措施。

　　污染一般可能来自于人员、场地、设施设备、以及物料本身。

　　对于可追溯性的要求一般是：物料流通轨迹可追溯、生产过程可追溯、质量控制可追溯，以及文件记录可追溯。需要注意事项的是，这四个方面不是独立存在的，而是相互印证、互有交集的。

　　举个简单的例子，一个起始物料在目视检验之后，肯定有一个同意入库的文件，这就涉及到了物料流通轨迹的可追溯以及文件记录的可追溯。

　　企业的纠正和预防措施一般体现在企业自身整体的QA体系的建设、产品质量规程、SOP、记录表格、以及报告，这5个方面。

　　由于今天时间比较紧张，我挑了几个比较关键的点来做详细阐述。

　　关于设施设备部分的审计

　　我们一般会比较关注设备的设计和建造、维护和清洁、测试及校准，以及电子化系统这几个部分。

　　在设备的设计和建造中，首先需要考虑设备的内表面是否会对产品的质量产生影响，比如是否会导致终产品的元素杂质超限。

　　二是，设备是否在经过验证的操作范围内使用，这样就可以保证产品质量可控、可重现。

　　三是，产品生产所涉及到的所有设备，都应该有明确的设备状态标识，以明确该设备在当前条件下是否适宜用于生产。

　　四是，应该有与生产相关设备及厂房的备用图纸。

　　还有其他一些需要关注的方面，这里不展开讲了。比如设备的设计、尺寸和放置位置；维持设备正常运行所需的润滑剂、加热液、冷却剂等，是否与物料完全隔离；设施设备的密封性，等等。

　　为了保持生产设备始终处于稳定运行的条件，基本的维护、清洁、测试、校准，是必须要进行的。这四个过程都必须要有明确的计划、规程、记录、验证、结果。

　　需要强调的是，仪器的校准必须注明所用到的标准物质是什么，从哪来的。

　　如果测量值与理论值出现较大偏差时，需要对这个偏差进行调查，并附上调查结果。

　　在产品生产的任何一个步骤中如果涉及到电子系统的，均需要有该操作系统的验证、操作、维护规程。系统本身应当有授权、存档、检测的机制和审计追踪的功能。

　　企业的IT人员应当对系统的差错进行调查，并定期对系统进行备份。

　　关于物料管理部分的审计，一般从以下四个方面入手

　　控制通则、接受与待验、取样与检测、贮存与再评价。

　　控制通则一般来讲包含三方面的内容：一是，在物料管理和流通过程中所有行为都应有相应的SOP进行控制。二是，对起始物料建立完善的评估体系和制度。三是，对供应商的评估和管理。

　　物料管理的重点是对接受、待验、取样、检测、贮存及再评价方面的管理和控制。

　　物料收到后，一般应当先对产品标签内容的完整性进行目视检查，以确认收到的货物是否是目标货物，之后再查验容器是否有破损、封口是否被破坏、产品的整体包装是否有人为破坏的痕迹，以及产品是否已经被污染。

　　如果物料使用到了大型的贮存容器或者配件，则应配有合理的标识。物料的每一个容器或每一批容器都应有唯一的代码、批号、接受号。

　　如果物料是使用非专用包装箱进行运送的，则需要有该包装箱的清洁证明文件和供应商的审计文件，并对物料进行痕量杂质的检测。

　　进场的物料至少应当进行一次检测，并对供应商提供的COA进行核准及评估。

　　在取样时，应当有明确的取样方法、取样数量、取样位置，和取样量，并保证样品的代表性。取样后，应保证物料未受污染，并密封保存。对已经取出的样品，给予适当的标记，以供区分。

　　样品的检测结果应与供应商提供的报告对比。

　　对于物料的贮存，我们在审计时应当了解厂家在仓库中的一些规章制度；使用了那些可以防止物料降解、污染的方法和措施；物料贮存的容器；以及被拒绝物料是如何隔离控制的。

　　如果物料在仓库存放时间过长，或者暴露于湿热的环境中，则需要对物料进行再评价。

　　在原料药生产过程中，我们的审计重点如下

　　这一部分比较关注的是生产操作、过程控制、是否存在混批的情况，以及生产过程中的时间限制和污染控制。

　　首先是生产操作。厂家是否在生产车间中划分出专门的称量区域，该区域的称量条件和环境控制情况如何。称量过程是否有相应的SOP控制。

　　称好的物料应存放在适宜的容器中，并注明物料名称及代码、接收控制号、数量、再评估日期或复验期。并与主生产指令、批记录核对物料和数量的一致性。

　　生产活动开始前和进行中，应检查和记录设备的工作状态。

　　整个生产过程所涉及到的所有行为，均应有相应的SOP进行控制。

　　每一步骤的生产完成后，应将实际收率与预期进行对比，如果产量出现偏差，应进行调查并记录在案。

　　我们还应该了解是否存在返工或再处理的情况。

　　其次，我们还应了解厂家对生产过程的控制。在原料药生产过程中，各关键操作步骤，是否有相应的SOP进行控制？该SOP的控制范围和接受标准的起草依据是什么？

　　对于生产过程的控制，应当有相应的控制点和控制方法。对于取样的过程，应有详细的SOP，明确规定取样计划、取样方法、取样操作、以及样品保护措施。

　　如果生产过程涉及到调节，如果该调节在预先设置好的限度范围内，则生产部门的人员有权进行；如果超过限度，则需要经质量部批准。需要强调的是，所有调节内容及结果均应记录在案。

　　工艺验证主要从工艺验证策略、验证方案、验证报告、以及偏离偏差的记录，来进行审核。

　　通常，只有以增加批量为目的或是相同中间体或API尾料允许混合成一个批次。但是，混合的过程也必须进行监控和记录，并保持被混合批次的可溯源性。

　　混合后的批次，需要进行产品物理特性的验证，且混合批需要进行单独的稳定性研究。

　　需要强调的是，混合批次的有效期及复验期，应当以最早批次为准。

　　通常，对于主生产指令的执行和中间体存放需要有时间限制。

　　在生产过程中，应保证残留不会产生新的降解产物或微生物污染。

　　并且，在生产操作时也应该防止物料被污染。

　　接下来是质量控制部分

　　在审计这部分时，我们需要四个方面来了解，包括：通则、检测、报告，其他。

　　通则部分，其实是了解企业整体质量控制基本要求的一个抓手，它能让我们对企业整体的一个质量管理状况有一个大致的了解。

　　这一部分的审计，一般仅在目标产品，比如你打算采购氨氯地平的原料药，就对与氨氯地平有关的范围内进行。这也是对对方企业的一个尊重。

　　比如氨氯地平这个品种的检测需要用到各种各样不同的方法，那么我们就要了解厂家有没有能够完成这些检测的设备，设备的校准及维护的方案和记录是否与之匹配。

　　氨氯地平的每一项检验是否都有相应的SOP对其操作过程进行约束。SOP还应包含产品拒绝或批准的标准是怎样的，试验记录的模板，以及记录的保存方式等。

　　在检测结果最终形成之前，需要将检查项与接受标准再次核对。检验的复核人员需要将试验记录与SOP进行对比，以确认两者一致。如果存在不一致的地方，应给出相应的解释，并记录在案。

　　厂家应保证，现行的质量标准和检验规程与申报资料一致。如果当中存在着变更，也应补充申请。

　　如果检查结果超过了接受标准，则应对该组数据进行分析，找出可能存在的实质性问题并进行评估，并提出相应的整改措施及调查结论。所有的这些行为皆应记录在案，并有相应的SOP约束。

　　我们日常的检验工作离不开标准品、试剂、标准溶液的使用，同样的，这些也应有相应的SOP进行约束。

　　所有的检测操作，均应有相应的SOP约束。每一批产品的检验记录均应完整妥善保存。建立并不断完善产品的杂质谱，并对杂质谱的历史数据进行统计和比对。

　　每年至少应有一个批次的产品加入稳定性试验。如果产品的货架期较短，那么稳定性试验的频率就需要增高。

　　接下来说说对检验报告的一些要求。要保证每一批产品的每一次检验都要有报告与之对应，报告上应有详细的产品信息、检查项目、以及清晰的签字盖章。

　　另外，产品的复验期、留样、仪器使用记录也是我们需要审计的部分。复验期需要注意是否有相应的稳定性数据的支持，以及复验样品是否具有代表性。

　　留样的保存方式，留样期和留样量都是我们需要关注的。仪器使用记录应与检验本身一致。

　　接下来是文件系统部分

　　文件系统同样也是需要通过四个方面来进行审计，分别是通则部分、设备相关文件、标签管理，以及生产相关文件。

　　在通则部分，我们需要了解厂家文件建立、文件操作、文件保存是否有相应的SOP进行约束。需要注意的是，文件应至少保存至效期后一年。

　　需要保存的文件至少应包括：研发历史报告、规模放大报告、技术转移报告、工艺验证报告、员工培训记录、生产记录、控制记录，以及分发记录。

　　所有的文件均应有操作人员和复核人员的清晰签名。如果涉及到电子签名的，应有完整的电子签名管理规程。

　　如果人员授权发生任何变更，则对应文件也应更新，并注明日期和原因。

　　与设备相关的文件一般包括使用、清洁、消毒、灭菌、维护的计划、规程、记录、报告。这些文件需要明确记录行为发生的时间、所涉及到的产品信息，以及操作人员信息。

　　标签一般需要厂家提供一个空白样张，我们查看上面是否能够体现详细的生产商和供应商信息，以及检测结果和放行日期。还应有物料流向的跟踪记录。

　　标签既有物料的属性，也有文件的属性。因此它也存在着检验、审核与拒绝等一系列相关问题。

　　接下来讲一下生产相关的文件，这一部分文件主要包括主生产指令、批生产记录，以及实验室的质控记录。

　　质量部进行批生产记录的审核，也就是对原始数据与记录的核对；对偏差、不合格的调查；以及授权放行。

　　每个品种都应该有相应的主生产指令。该文件应有专人起草、并记录日期，签名。再由质量部门校对后，记录日期并签名。

　　主生产指令一般包含的内容有：所生产物料的名称或识别代码；起始物料及中间体列表；物料的使用量及比例清单；生产场地及使用的设备；详细的生产说明（操作顺序、工艺参数范围、取样指导、生产过程控制、接受标准等）；注意事项及预防措施；存放说明。

　　批生产记录应与主生产指令一致，并清晰记录生产的全过程。批生产记录应有单独的识别号，记录日期并签名。

　　QA体系的审计同样也是由四部分内容所构成

　　总则、质量部门职责、生产活动的控制，以及产品质量回顾。

　　在总则这一部分我们需要了解厂家质量管理系统的组织结构，质量部门的工作规程及制度，工作记录情况，对规程偏离的处理和记录，以及内部审计的情况。还应该了解厂家是否有召回的记录，出于什么原因，以及是如何解决的。

　　质量部门的职责涵盖了文件的审核与批准、放行或拒绝、质控记录、偏差的调查及解决、批准指令、质量控制制度的维护、物料检测、内部审计及产品质量回顾。

　　对生产活动的控制包括：操作说明；生产活动及记录；生产偏差的报告、评价及调查；设备管理；变更的申请与确认；厂房设备的改进与确认。

　　产品质量回顾包括：对过程控制的回顾；对产品检测的回顾；不合格批次的回顾；对违规及偏差调查的回顾；变更的回顾；整改措施的回顾。有时候还需要对退货、投诉、召回等情况进行回顾。

　　产品质量回顾应至少每年一次，并记录在案。

　　如何“记录在案”

　　在对上面的这些模块讲解的时候，我总是提到 “记录在案”，这张PPT就来总结一下，究竟那些行为需要记录在案。我把记录大致分成了三类，分别是：文件体系的操作记录、生产记录、检验记录。

　　我们日常工作中，至少涉及到文件留存的，那么对这个原始空白文件本身的一系列操作都应该记录在案，包括：起草、审核、批准、分发、修订、撤销、回收。

　　生产记录，针对的则是每一次生产中所涉及的所有活动，至少包括：生产的基本信息；生产的工艺参数；过程中的取样操作；产量及收率的记录；产品包装及标识的记录；偏差的记录以及关于偏差的调查及评价记录。

　　检验记录一般应包含以下信息：待验物信息；检验方法信息；取样量信息；原始数据信息；计算过程；以及检验结论。

　　每一份检验记录，至少应包含以下基本信息：文件及物料的单独识别号；物料的来源；仪器设备信息；操作人员及复核人员的签名；记录及复核日期；发生场所等。

　　讲完了审计的内容，接下来讲讲审计的开展

　　分成三方面来讲：审计前准备；审计过程中；以及审计后的反馈。

　　审计开始前，我们需要制作一份函件，告知厂家我们的审计意愿和审计计划。

　　审计计划通常包含审计人员、审计目的、审计范围、日程安排等信息。

　　郑重起见，我们通常还会附上我方的资质，包括公司的资质以及参加审计的工作人员的相关资质。如果我们需要在审计的过程中，看一下厂家的一些资质文件，也会将这些文件列出来，一共厂家提前准备。

　　在等待厂家回复时，我们需要根据项目的特征，设计一份审计问卷，并附上我们可以接受的标准。这个问卷不同品种之间大体相同，但是根据不同品种的特征，也可能需要进行微调。

　　如果厂家回复我们同意审计，我们需要跟厂家签署保密协议，因为审计过程免不了要接触到对方的一些核心机密。

　　与审计问卷向匹配的，还有审计记录。因为审计工作分成了不同的模块，所以需要根据不同模块的审计特点来设计审计记录表格。一般来讲有三种：问答部分的记录、实地查看部分的记录、原件查阅部分的记录。

　　上面讲了审计分了三个部分，现在来具体讲讲这三个部分的审计，都对应着那些具体的审计内容

　　首先是会议沟通，通过聊天谈话的方式了解厂家的质量管理制度、人员资质情况、文件管理制度、供应商管理制度、以及对投诉和召回的处理方式。

　　然后是实地查看，我们需要实际去看一看厂家的生产车间、仓库、实验室、纯化水制备室，以及空气净化系统。

　　最后我们可能需要查阅一些原件，至少包括：产品质量手册、现场主文件、验证主计划、批生产记录，以及风险管理文件。

　　审计结束回到公司后，需要结合审计的问卷和记录，讨论后形成一个最终的审计结果。

　　根据审计结果，公司会做出继续合作或不合作的决定。

　　最终需要将审计报告、审计结果，以及公司决定反馈给厂家。

　　有时候我们在采购物料时，是从经销商手上买的，这种情况下，经销商也应该被审计

　　但是对经销商的审计就比对厂家的审计简单的多。

　　对于经销商的审计，只需要注重以下三点即可：分发产品的可追溯性；信息传递过程；仓储区域。

　　分发产品的可追溯性主要从这几个方面着手：确定原始厂商的身份及地址；经销商与原始厂商的购买合同及发货单；接受文件；产品信息；运输分发记录，以及检验报告。

　　信息传递可以主要从这几个方面进行了解：生产商与最终使用者之间信息传递的方式和路径；投诉及反馈的传递过程及路径；投诉召回以及相应处理措施的传递；生产商与产品相关的任何变更的传递。

　　最后是对仓储区域的查看：查看仓库的空间及物料摆放；人流区域和物料区域的规划；对特定区域的控制措施；以及环境控制。

　　感谢大家的宝贵时间。

　　以上是北京盘石医药科技有限公司项目总监王天妤女士在“药仁汇2021北方峰会暨首届中国国际仿制药发展大会”制剂论坛上的演讲实录。

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