引言

　　胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1, GLP-1），是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素，它与胃抑制肽（Gastric Inhibitory Peptide, GIP）是促肠促胰岛素作用的主要介质之一，负责营养摄取后胰岛素的分泌[1]。作用于胰岛 α、β和δ细胞，GLP-1的降血糖的效果体现在以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛β细胞合成与分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌与释放胰高血糖素，减缓肝脏的糖原分解与糖异生[2]。同时可以通过中枢介导饱腹感、延缓胃排空以及调节体重等[3][4]。GLP-1可以通过抑制细胞内Ca2+浓度升高、调节凋亡相关基因表达等，达到抗凋亡效果。但是天然的GLP-1因其半衰期过短，在体内易被二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）降解而失去活性，无法体现其治疗潜力[5][6]。为了使GLP-1 更好地应用于临床，药物研发人员对其进行改造，开发了一系列GLP-1受体激动剂。

　　胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）是一类新型的降糖药，作为GLP-1类似物，可延长GLP-1作用时间，促进胰岛素分泌。GLP-1RA药物上市以来，在降血糖领域大放异彩的同时，其减重效果更是受到了重视。艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽均是GLP-1RA药物。其中艾塞那肽作为短效GLP-1RA类药物，通过缓胃排空以降低血糖；而度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽作为长效GLP-1RA药物，其作用机制为增加胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌，从而降低血糖。其中司美格鲁肽在2017年12月获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于降糖药物，2021年6月美国FDA再次批准司美格鲁肽用于减肥治疗。作为目前首个且唯一可供口服，同时批准用于减肥的GLP-1RA药物，其结构与内源性激素GLP-1有94%的同源性。三种对司美格鲁肽结构的修饰将其半衰期提高到165小时（约一周），这些修饰包括在第8位将丙氨酸取代为α-氨基异丁酸，在第34位将赖氨酸取代为精氨酸，最后，在第26位将赖氨酸酰化，其中包括由两个8-氨基-3,6-二草辛酸部分组成的间隔，一个C-18脂肪二酸侧链和一个谷氨酸部分（[7], p. 3）。其在糖尿病、肥胖症等疾病的治疗方面均表现出良好的疗效。本文对司美格鲁肽治疗2型糖尿病、肥胖症、心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝病以及其他疾病的临床研究应用与作用机制进行概述。

　　临床研究

　　2.1.2型糖尿病

　　2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种胰岛素使用不足或效率降低导致的慢性的、进行性的、终生的疾病，常见于成年人，也叫成人发病型糖尿病，90%以上的患者属于2型糖尿病。全球约有4.5亿2型糖尿病患者，每年造成约150万人死亡。2型糖尿病已成为21世纪最严重的公共卫生挑战之一。这种疾病是由遗传，环境因素如生活方式，营养过剩，体力活动不足等因素共同导致。与一般人群相比，65 岁及以上的老年人的T2DM患病率明显更高[8]。往往初期症状轻微，许多人直到出现并发症或在常规体检中才被发现。不仅疾病负担大（需要适当的抗糖尿病治疗），而且其并发症，如慢性肾脏疾病[9]、糖尿病酮症酸中毒和高乳酸血症[10]、心脑血管疾病[11]、糖尿病足症状，甚至会导致截肢[12]。使受影响个体的生活质量下降。疾病发展的速度难以预测，2 型糖尿病发展到最后会导致胰岛β细胞完全衰竭，最终需要胰岛素治疗。根据世界卫生组织的预测，无论在发达国家还是发展中国家，T2DM 的发病率只增不减，这将导致T2DM患者、社会与卫生系统的经济损失大幅增加。预防其发生和延缓其进展已成为当务之急[13]。

　　目前2型糖尿病以及相关代谢并发症的关键病理生理驱动因素主要在于肥胖，而通过干预这一因素，即减肥可以改善血糖的控制，从而逆转2型糖尿病潜在的代谢异常。如果2型糖尿病患者持续减重15%及以上，大多患者的症状得到了有效的缓解，而另一部分患者的代谢状态显著得到了改善。

　　在2021年或更早时期，减肥手术是唯一的干预措施，并且已被证明对BMI为35 kg/m2或更高的T2DM患者有效[14]。即使这种方法有相当大的好处，但复杂的手术过程有17%的概率会导致终身的后遗症，术后的二次手术率约为7%，并且患者需要进行密切严格的术后医学监测[15]-[17]。现在随着有效的减重药物开始研发使用，而且有些药物还可以直接降低血糖浓度，这种发现意味着2型糖尿病患者的治疗转变成以体重管理为中心的干预[18]。

　　如今司美格鲁肽获批准用于2型糖尿病的治疗，以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛β细胞合成与分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌与释放胰高血糖素，起到降血糖的作用。李婷[19]等探讨了司美格鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病，指出此法能安全有效地降低血糖、血压、血脂，缓解胰岛素抵抗。并且研究表明，若2型糖尿病患者单独使用二甲双胍等药物治疗疾病效果不明显的情况下可选择司美格鲁肽进行进一步治疗[20]。俞恬[21]等探讨也指出GLP-1RA药物长期使用下，其降糖效果将优于口服降糖药与胰岛素。另有其他研究数据指出2型糖尿病患者皮下注射司美格鲁肽在降低血糖的同时不会出现低血糖现象[22]。因其治疗周期长，司美格鲁肽的经济性成为重点关注的话题，国内相关研究表明，司美格鲁肽的临床用量（每周一次，每次0.5mg）在控制成本的同时平衡了疗效[23]。

　　2.2.肥胖症

　　肥胖是一种慢性的、易复发的代谢紊乱的现象，与脂肪病、胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）、心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）有关。影响肥胖流行的因素有很多，最常见的因素包括年龄、性别等。这种病理状态使脂肪细胞与中性粒细胞之间的串扰增加，并浸润到脂肪组织。脂肪组织释放的分子称为脂肪因子（adipokines），它们参与到嗜中性粒细胞和中性粒细胞的表型变化，其作用机制分别为细胞膜蛋白和酶，能够加速它们在内皮细胞上的黏附，或者脂肪细胞中的胰岛素抵抗。肥胖的健康后果包括了T2DM、CVD、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停等症状（[7], p.1）。

　　肥胖影响着世界上大部分人口，它是否应该被称为疾病，至今仍存在争议现象。正如 Faber[24]在70年前所指出的，“所有的疾病实体都是人类大脑创造的抽象概念”，其中就包括了肥胖。从1977年开始，人们逐渐接受了肥胖是一种疾病的说法。直至 2015年前，关于肥胖症的说法各有千秋。2015年，《名古屋宣言》将肥胖症定义为由肥胖引起的一种病理状态，需要临床干预[25]。

　　目前肥胖症的认知在国内普遍不够深刻，国内居民很难接受使用药物等非生活方式干预。我国自1949年以来，在肥胖这一方面已发布实施70余项相关政策，并继续完善。近5年来我国先后发布了9项重要指南，如表1所示[26]。

　　截至2024年6月26日，全球超过3亿成年人存在肥胖与超重现象[27]。国内肥胖症患者所需的巨大医疗需求亟待满足，在治疗方面仍缺乏有效手段[28]。司美格鲁肽作为全球首个且目前唯一可用于长期体重管理的GLP-1RA药物，有望打开治疗肥胖症的新格局，成为风靡全球的减重疗法。

　　司美格鲁肽的减重治疗适用于初始BMI大于等于30kg/m2或在27kg/m2至30 kg/m2之间，且存在至少一种体重相关合并症的肥胖或超重患者。其减重作用机制包括激活下丘脑区域抑制食欲的神经肽、抑制促进食欲的神经肽，从而减少饥饿感、增加饱腹感、延缓胃排空[29]。

　　一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验在1961名肥胖症患者中深入探究了司美格鲁肽的减重效果，约1453名身体质量指数（BMI）≥30kg/m2并且无糖尿病史的成年患者接受司美格鲁肽（2.4mg，每周1次）注射，称为治疗组；剩余患者接受与生活方式干预相匹配的安慰剂，即每4周进行一次咨询，以帮助患者坚持减少热量的饮食，并增加每周150分钟的体育活动，称为安慰剂组。持续治疗68周后，结果显示，治疗组的体重平均变化降低14.9%，而安慰剂组的体重变化仅降低2.4%。另一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的优势实验在1210 名BMI≥27kg/m2、糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~10%、筛查前180天被诊断为T2DM的患者中探究司美格鲁肽的减重效果，每周接受一次皮下注射（2.4mg、1.0mg或安慰剂），其余同上。结果显示，每周注射2.4mg组的患者体重降低9.64%，1.0mg组体重降低6.99%，安慰剂组降低3.42%（[7], pp.4-6）。两组实验证明了司美格鲁肽在肥胖症的治疗中效果显著。但司美格鲁肽的不良反应是一项值得关注的问题。

　　2.3. 心血管疾病

　　心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）是一个非常庞大的临床概念，泛指高血压、心律失常、血液黏稠、冠状动脉硬化等所导致的心脏及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。通常发病隐匿、症状差异大，多见于50岁以上中老年人。如今随着生活多样化、心血管疾病的发病率和死亡率逐年升高，逐渐年轻化，已连续多年成为我国居民死亡的主要原因[30]。

　　一项研究证明司美格鲁肽可以通过减少炎症细胞因子和活性氧的产生，减轻内皮黏附分子的产生减缓动脉粥样硬化斑块的形成，抑制参与动脉粥样硬化过程的泡沫细胞的形成[31]。司美格鲁肽可以显著降低心血管疾病造成的死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率。GLP-1可能通过下调白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子的不同机制发挥抗炎作用，以及抑制组织中炎症细胞的浸润[32]。此外，司美格鲁肽可以降低动脉粥样硬化病变中活化的巨噬细胞活性，增强其抗炎特性[33]。

　　国外一项针对非糖尿病患者的实验，探讨了每周注射一次2.4mg司美格鲁肽对心血管疾病的治疗效果，治疗结束后，患者的收缩压（PAS）与舒张压（PAD）显著降低，并且改变了这些患者的脂质代谢谱，导致治疗组的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甚低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇显著降低，高密度脂蛋白（HD）胆固醇显著升高[34][35]。有报道称，增加GLP-1活性的疗法，包括司美格鲁肽，可降低餐后和空腹时甘油三酯和小密度脂蛋白胆固醇水平，并伴随向更大、更少致动脉粥样硬化颗粒（如HDL）的转变。这种效果不仅是使用司美格鲁肽减轻体重的结果，而且正是由于GLP-1直接作用于外周受体和位于神经系统神经元和下丘脑的中枢受体的结果。与仅进行生活方式干预的安慰剂组相比，接受司美格鲁肽注射治疗的患者BMI的下降幅度更大，心脏代谢危险因素的改善幅度也更大，这也为该药物在心血管疾病治疗中的应用奠定了基础[36]。

　　2.4. 非酒精性脂肪肝病

　　非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一种由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，以肝细胞脂肪变性与脂质蓄积位置要特征的临床病理综合征，是一种与内脏型肥胖、胰岛素抵抗（IR）、

　　高水平甘油三酯伴低循环高密度脂蛋白（HDL）、和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及相关肝硬化等。尽管在世界范围内寻找许多试验以寻找有效和安全的治疗方法，但对于患病率逐年上升的NAFLD患者，司美格鲁肽或许是一种有吸引力的治疗选择。

　　GLP-1受体与其配体结合后，激活具有多种作用的细胞内信号通路，而司美格鲁肽对与NAFLD直接相关的代谢综合征参数有着有益影响[37]。一般人群中NAFLD患病率约为30%，而肥胖人群的患病率大约60%至95%之间[38]。

　　司美格鲁肽的抗氧化、减少线粒体损伤、抑制促炎因子、减少脂肪生成等作用机制都有助于改善肝脏组织学，以及NAFLD的解决（[39], p.2）。

　　一项随机、双盲、安慰剂对照实验验证了来自欧美国家的71例患者（75%患有 T2DM，经活检证实由NASH引起的肝硬化，且BMI≥27kg/m2）对肝脏问题的治疗效果。患者每周注射一次2.4mg司美格鲁肽或安慰剂，经48周治疗后，通过MRI-PDFF评估的肝脂肪变性改善情况，治疗组的明显大于安慰剂组，肝脏脂肪体积的减小情况在治疗组也明显大于安慰剂组[40]。

　　司美格鲁肽通过多种机制对NAFLD产生有益作用，使其成为治疗该疾病的有望突破口，而体重减轻与NAFLD患者的组织学改善程度存在剂量依赖性反应，司美格鲁肽似乎对代谢综合征的参数有良好的影响，即使在肝功能损害的晚期也是一种安全的药物。几项关于其在NAFLD中的作用的研究表明，它可以改善肝脏脂肪变性。然而，改善肝纤维化是一个更困难的目标，其在预防肝功能损害并发症中的作用在文献中仍然缺乏数据（[39], p.9）。

　　2.5. 神经系统疾病

　　研究发现，GLP-1除上述作用，还可调节脑葡萄糖水平、血脑屏障、癫痫等神经系统疾病。其发病原因为机体神经元异常或受损。蛛网膜下腔出血（SAH）作为最常见的中风形式，是残疾与死亡的主要原因。在小鼠缺血性卒中模型中发现司美格鲁肽通过抑制C3d/GFAP星形胶质细胞的形成，从而减少血脑屏障的破坏，减少脑萎缩与脑梗死的体积，抑制炎症，并通过ERK2/Bcl-2/BAX和Caspase-3途径诱导细胞凋亡。司美格鲁肽能够激活SIRT1以减少SAH后的神经炎症、铁下垂和神经元细胞死亡。因此，Nrf2/HO-1信号通路的激活有助于司美格鲁肽的神经保护特性[41]。

　　用药安全性评价

　　药物的安全评价又称非临床药物安全性评价，通过动物体外系统对治疗药物的安全性进行评估，旨在为医疗决策方面提供相应基础信息，以降低不良反应的发生，提高用药合理性。司美格鲁肽作为唯一可用于皮下和口服的GLP-1RA，虽然可有效改善血糖控制与减轻体重，但是多年来潜在的安全性问题已经出现。

　　3.1. 低血糖

　　鉴于GLP-1RA药物治疗的主要目的是降低血糖，合理推测司美格鲁肽可能会导致低血糖现象的发生。然而GLP-1RA的作用机制是通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌来降低血糖，所以低血糖现象并不常见。

　　3.2. 胃肠道不良反应

　　GLP-1RA药物的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻与便秘，大多属于轻度至中度。司美格鲁肽引起腹泻的机制可能是GLP-1降低了肠道对钠的吸收。使用2.4mg的司美格鲁肽治疗68周，恶心与呕吐的发生率在第20周达到峰值，此后缓慢下降，其中恶心行为下降最为明显，而个体恶心、腹泻与呕吐事件相对较短，中位持续时间分别为 8、3、2 天，与安慰剂组相比，便秘持续的中位时间更长，治疗组持续47天之久，患病率在第10周达到稳定[42]。但持续时间过长可能增加肠梗阻的发生风险。

　　3.3. 精神损伤

　　国外一项研究在13956例患者中探讨司美格鲁肽的不良反应，50%的现象发生在 18~64岁的年龄段。其中女性占比65%，合理推测GLP-1RA类药物在成年女性中的使用率较高。抑郁症是最常见的不良现象，其次是焦虑症与自杀现象，报道了一例死亡与7例危及生命的结果，其中致命的结果主要发生在男性中，原因为自杀未遂和抑郁症[43]。值得注意的是，有证据表明肥胖与精神事件如抑郁、焦虑等意念之间存在联系。二者的关系可以是双向的，虽然肥胖可能会增加精神疾病的风险，但心理状况也会通过各种机制（如情绪性进食与身体活动机能下降）促进肥胖的发展与恶化[44]。

　　3.4. 胆道系统

　　司美格鲁肽治疗过程中可能会增加胆道疾病的风险，但是没有任何胆囊疾病与死亡率有关。由于胆囊疾病不是钠–葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂（具有类似的体重减轻）的问题，并且GLP-1RA治疗的患者在体重减轻后也会发生胆囊事件，其他机制可能在起作用。一种可能是胆囊运动降低，这增加了胆结石发生的概率[45]。

　　3.5. 胰腺炎与胰腺癌

　　研究证明，有GLP-1RA治疗指征的T2DM患者通常伴有胰腺炎的危险因素，在 SUSTAIN6中，9名使用司美格鲁肽的患者发生急性胰腺炎，而其中两例患者恶化成胰腺癌。少量临床前研究表明，GLP-1RA可诱导胰腺炎症、细胞增殖与上皮内瘤变。尽管胰腺不良反应很难完全排除，但FDA与EMA的评估得出结论，基于肠促胰岛素的药物与胰腺炎或胰腺癌之间的因果关系与目前的数据不一致[46]。

　　总结

　　司美格鲁肽作为当前医疗行业的热点，主要应用于2型糖尿病，同时可以在以2型糖尿病为基础衍生的心血管疾病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、神经系统性疾病等多种疾病上被批准使用于临床。并且由于其不良反应发生概率低，提高了患者用药的依从性与便利性，在药物经济学体现出明显的优势。

　　当前司美格鲁肽的研究仍存在一定的不足，目前短期的研究成果显示出司美格鲁肽具有出色的治疗效果，但长期实验以及各种影响因素（如患者的年龄、性别、生理状况等）并未得到充分验证。

　　司美格鲁肽可以改善肝脏组织学、降低NAFLD发病率，以及保护神经系统，降低心血管疾病的发病率。利用司美格鲁肽治疗这些疾病的潜力是备受关注的。未来将侧重于不良反应的改善与长期的临床观察，保证不同情况下的患者能安全高效地应用司美格鲁肽。

　　文章作者 |陈曦，王熙函，王洪彬（天津科技大学生物工程学院），薛姝蓉（天津科技大学生物食品科学与工程学院），聂志凯（天津科技大学海洋与环境学院）

　　文章来源 |临床医学进展杂志2024年8月 第14卷8期853-861页

　　参考文献| 略（见原文）