在医药研究领域，多种药物分子的发掘揭示了人体内部的复杂精密机制，这些药物成为了抗击疾病、维护健康的核心工具。在这其中，司美格鲁肽显得尤为突出。然而，它的研发之路并非一帆风顺，充满了挑战与曲折。

　　早在20世纪初，英国生理学家William M. Bayliss和Ernest H. Starling就揭示了胰腺、肠道与肠促胰岛素激素之间的联系。GLP-1作为肠促胰岛素激素，占据了营养摄入引起的胰岛素分泌的70%，逐渐成为治疗2型糖尿病的重要靶点。但早期的人体试验显示，天然GLP-1分子几乎无疗效，因为其半衰期极短，仅1.5至2分钟，且易被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。因此科学家们的目标就是开发出作用时间更持久的GLP-1分子。

　　1992年，多肽鉴定专家Eng与胃肠病科医生Jean-Pierre Raufman 从吉拉毒蜥的毒液中分离出一种氨基酸序列与GLP-1相似的多肽，他将其命名为exendin-4。随后在糖尿病小鼠身上测试了这种肽，发现它不仅能降低血糖，而且效果能持续数小时。但这种“非人源”的GLP-1药物毕竟与人体的“亲和力”有限，长期使用容易产生抗体，影响药效，所以并未掀起多么大的浪花。多数科学家并不买账，他们不相信蜥蜴上的发现能给人治病。

　　直到1996年，在一次会议上，Eng的壁报展示引起了Amylin公司的注意，最终同意基于该专利开发药物。为了延长GLP-1的半衰期，Amylin公司的研究人员对exendin-4肽进行了优化，这是一种与人GLP-1有53%同源性的蜥蜴毒液肽。在此基础上，Amylin公司与礼来合作，开发出了全球首个获得FDA批准的GLP-1受体激动剂——艾塞那肽。

　　艾塞那肽的成功激发了其他制药公司开发更有效、更持久的GLP-1药物的热情，丹麦制药公司诺和诺德在这场竞争中走到了前列。从1994年开始，经过多年攻关，研究人员最终通过在脂肪酸链和GLP-1类似物之间添加一个间隔物等化学修饰，将GLP-1药物在体内的半衰期延长至13~15小时，推出了每天只需注射一次的利拉鲁肽（liraglutide）。2010年，FDA批准了这款GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽用于治疗2型糖尿病患者。

　　在利拉鲁肽的开发过程中，诺和诺德的科研团队发现，它的潜力不只是治疗2型糖尿病。在FDA批准利拉鲁肽的审查报告中也指出，除了降低血糖，利拉鲁肽还有帮助减轻体重的潜在益处。在利拉鲁肽获批2型糖尿病适应后，诺和诺德的科研团队开始推动评估利拉鲁肽用于减肥的临床试验，并于2014年获FDA批准可用于治疗肥胖症。

　　诺和诺德的科研团队在利拉鲁肽的基础上进一步优化，成功研发出了更长效的司美格鲁肽。通过结构改造，司美格鲁肽的半衰期显著延长，达到了165小时，实现了每周仅需注射一次的给药频率。2017年，司美格鲁肽获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病。

　　2019年9月20日，在消耗了一张珍贵的优先审评券后，司美格鲁肽片仅用了6个月时间，便获得FDA批准上市，美国媒体界将其称为“’holy grail’ diabetes drug”，意为：糖尿病药物中的“圣杯”，或是“杀手锏药物”。为何能获此殊荣？其中一个原因是，司美格鲁肽片用口服的方式，达到了注射的疗效。对于广大的适用于口服降糖药的患者来说，这是一款足够颠覆、足够革命性的产品。司美格鲁肽在减肥方面也显示出巨大潜力，能够显著降低肥胖患者的体重。2021年，基于STEP系列研究的结果，FDA批准了司美格鲁肽用于长期控制肥胖症。

　　肥胖作为一种全球性的慢性疾病，其发病率不断上升。司美格鲁肽的减重适应症获批，为肥胖患者提供了更多治疗选择。除了降糖和减重，司美格鲁肽在治疗其他疾病方面的潜力也备受关注。GLP-1激动剂的研究被评为2023年度科学突破，预示着这一领域的研究将更加深入，为治疗多种疾病提供新途径。

　　减肥药奥利司他受制于油性斑点、脂性腹泻等严重副作用，上市20年来全球年销售额一直稳定在2亿美元左右。相反，诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide），凭借不同的作用机制以及显著的减重效果，受到市场青睐。据财报显示，2022年诺和诺德GLP-1相关产品在华销售业绩增长102%，其中司美格鲁肽增长强劲，收入约20.85亿元。

　　可以预见，随着中国乃至全球超重和肥胖人群的不断增加，合规的减肥药市场将成为一片蓝海，吸引国内外药企纷纷抢滩布局。GLP-1受体激动剂类药物作为降糖药的热点研发方向，虽然在中国仍处于起步阶段，市场占有率明显滞后于全球其他地区，但因叠加GLP-1潜在的减重效果催生了旺盛的市场需求，所以具有优势效果、安全性高的减重药物将具有广阔的市场前景。