参比购-参比制剂常见问题

一个注射级产品原料精制、备案、登记等相关问题

问题补充：一个注射级产品，原料国内没有厂家生产，合成原料的一个重要的起始物质国内也没有厂家生产，从国外进口的话只能是食品级的，且国外厂家不接受审计，相关资料也不提供，自己买来食品级，先精制，后合成自己想要的原料，在自己备案登记是否可以？如果可以，对于杂质的研究需要全部研究？

答：不建议自己买来后先精制，后合成自己想要的原料的。因为这边的合成路线都不明确，质量不可控，风险有点大。起始物料很重要，而且整个的合成过程也需要重视。

化药冻干粉针有一辅料～吊白块（甲醛合次硫酸氢钠）申报登记问题

问题补充：请教个问题：化药冻干粉针有一辅料～吊白块（甲醛合次硫酸氢钠），在国内没有辅料销售，仅有试剂级别，国外有辅料销售，咨询过后反馈国外辅料不能在国内登记（不具备登记所需全部技术资料），此种情况国外辅料如果符合注射级别辅料要求，能否直接制定内控标准与制剂资料一起申报而不登记？(注，辅料是关键辅料，国内试剂级别的还没有登记)现在计划四条路选一条：1，不精制辅料，内控质量，2，精制辅料，内控质量3，精制国产试剂，内控质量～国药集团就有试剂，4，自己合成～备案登记不知道是否可行？

答：因为这个辅料在国内并没有销售，所以这个辅料在国内算新辅料，再加上这个制剂的特殊性，需要慎重对待。老师这边的建议是再跟国外的厂家沟通一下，走登记。如果实在没办法的话，您给的那四个方式，自己合成，然后在备案登记是最推荐的，但是登记的时候就需要完整的全套资料了。

现在已有批文的原料药还要不要做原辅包登记？

问题补充：4.4号新出的征求意见稿是说直接转登记号，但是那终究是征求意见稿，还没落实下来。

答：目前还是按照146号文走的。

非布司他说明书问题：国内有上市，但需要购买国外的，办理一次性进口批件时，说明书可否直接用国内上市的。

答：可以，并且最好附上日本原文的说明书。

原料药进行精制的相关问题

问题补充：某注射用无菌粉末，国外参比制剂厂家以前从国内某厂家购买原料药，再自行精制原料药后用于制剂生产。但现在参比制剂厂家已关停自己的原料药车间，不再对原料进行精制，而是直接用该厂家的原料进行制剂生产。参比制剂厂家已在本国完成了变更流程，但还未在中国完成变更。我厂也使用国内该厂家原料生产制剂（确认与参比制剂的原料药一致），但检测发现，现在市面上可买到的参比制剂仍是采用的以前精制后的原料药，故有关物质好于我厂生产的仿制药。请问这种情况下，我厂是否需要对原料药进行精制？或者是否可以陈述因与参比制剂使用同一原料药而不再进行精制？有关物质的差异也仅是体现在影响因素高温60度条件下，常规贮存条件并无显著差异，补充一句，这种高温60度条件下，参比和自制均发生显著性状变化（颜色加深，并由粉末变为胶状）。

答：CDE建议精制，不能因为原研的厂家原料药不再精制，仿制药厂商就能不精制。关注点应当是药物本身，而不是与原研制剂的对比。

对于稳定性研究中的物料平衡限度是多少啊？有没有具体的计算公式？

问题补充：稳定性指导原则只是说了需要考察，但没有说具体限度和计算方法！还有一个，对于注射剂中元素镁和铝限度怎么确定啊？

答：具体请参周ICH指导原则。

小试用原料，出现和原研制剂同一杂质，但略大于原研制剂，例如原研制剂0.04%自制品为0.06%是否可行？

问题补充：（鉴定限0.2%，报告限0.02%）小试用较差原料证明工艺过程中杂质未增长，中试批再换较好批次原料是否可行？

答：就目前的数据来说是可以的，但是目前的杂质研究还是欠缺的，因为对于这个杂志的未来长势没有考察，最终结论应该根据这两方面来定。如果这个杂志不增长了，原研没有超过鉴定限，自研也不超过鉴定限即可。如果原研超了鉴定限，自研产品不超过原研即可。最重要的是要关注放大生产的工艺对这个杂志的具体影响，未来放大生产的工艺是不是能把这杂质控制住是要关注的重点，小试的时候，不用过分纠结工艺杂质，只要差别没有太大，都可以尝试往下进行。

混悬注射液，其中的助悬剂CMC-Na经高温灭菌后，黏度，聚合度降低，是否认为该制剂辅料性质发生变化，不适合终端灭菌？

答：不能因为CMC-Na在单一的灭菌方法下性状降低就认为该辅料不适合终端灭菌，灭菌方法应按照EMEA的灭菌决策树顺序进行。

市场上无眼用无菌原料，眼用无菌制剂可否使用辐照灭菌方法进行处理？

答：可用辐照灭菌方法进行处理，但是灭菌顺序需按照EMEA灭菌决策树的顺序进行。

生物制品，疫苗，进口的时候海关需不需要进口检验检疫？如果需要进口检验的话，数量大概是多少？是送到北京市的中检所检验还是指定进口口岸所在省的药监局检验？

答：疫苗的进口检验检疫在口岸所在地的检验所进行，检验数量大概是自检数量的三倍。详细信息需咨询口岸所在地检验所。